中国细胞治疗如何监管？
细胞治疗拥有广阔的应用前景，但中国目前尚未建立起成熟、稳健的细胞治疗监管体制。该如何进行高效监管，规范细胞治疗市场？如何保护患者安全和权益？如何推进新型药物和生物技术的快速和落地？在7月20日“与赛先生共进下午茶”活动中，与会嘉宾从多个角度对中国的细胞治疗监管之路进行了讨论。
（图源：online.stanford.edu）
整理 | 陈娉莹
撰文 | 夏志坚
2010年，5岁的emily whitehead患上了急性淋巴细胞白血病。多方诊治无效之后，2012年emily接受了宾夕法尼亚大学和诺华公司的细胞治疗，成为了它们的第一位儿童病人。7年之后，2017年10月5日出版的《新英格兰医学杂志》报道了发生在emily身上的故事——在宾大carl june教授团队的努力之下，emily起死回生，并成为美国精准医学和癌症登月计划的象征[1]。
就在《新英格兰医学杂志》报道emily令人兴奋的细胞治疗故事之前的一年半，发生在一个中国家庭身上的悲剧，则让中国的细胞治疗行业蒙上了“吃人血馒头”的阴影。2016年4月12日，身患晚期滑膜肉瘤的22岁陕西青年魏则西，在一家“莆田系”医院尝试所谓的“肿瘤生物免疫疗法”之后，不治身亡，而治疗期间的高昂治疗费也让魏家背上了沉重的债务[2]。
“魏则西事件”发生之后，当年5月原国家卫计委（现为卫健委）叫停了生物免疫治疗，随后颁布规定，自体免疫细胞技术不能进入临床医疗应用阶段[3]。中国细胞治疗的临床应用自此陷入停滞。
这样的情况一直持续了三年，直到今年3月29日，国家卫健委办公厅发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），才让“冷冻”许久的细胞治疗得到“解冻”。这份文件被视为“魏则西事件”后，体细胞治疗相关政策的首次“突破”[4]。
然而，《征求意见稿》一经公布就引发了。按照《征求意见稿》的规定，具备条件的医疗机构在备案后将可以同时扮演从研发、制备，到体细胞治疗临床研究和转化应用等多项角色，如何对“身兼数职”的医疗机构进行监管，保障患者权益，是学界和产业界关注和争议的焦点[4]。
另外一个问题是，在中国，药品和医疗技术分属药监局和卫健委监管，而细胞治疗一方面因为需要生产企业利用人体活细胞进行加工而具有药品属性，另一方面又因为治疗效果取决于医生的临床经验和对病人状态进行分析后的决策而具有医疗技术属性[5]。这种“双重属性”无疑会给当前的监管体系带来很大的挑战，从业者并不清楚未来细胞治疗会由两个部门共同监管（双轨制），还是由某一部门统一监管（单轨制）。
在这样的背景下，7月20日下午， “赛先生”在北京举办了第一期“与赛先生共进下午茶”凯时尊龙官网的线下活动，邀请监管部门、医疗界和产业界相关人士，以“中国的细胞与基因治疗之路”为主题进行了闭门讨论。
与会嘉宾认为，细胞治疗有广阔的应用前景，但中国当前对细胞治疗的监管并没有根据风险的大小进行区分。国家食品药品监督管理局药品审评中心业务评审首席科学家钱家华在会上表示希望在细胞治疗领域，中国的监管能有一个分类。
“对于细胞治疗，什么是可以备案的，什么是需要进行监管的，从风险的角度进行分类。然后对于这种备案也应该有一种质量管理的标准。不是根据卫健委说的医院还是企业来分类，而是根据风险，什么是可以备案的，什么是需要通过监管的。”钱家华表示。
此外，钱家华还强调病人在生命的最后阶段，有进行试验性治疗的权利，即“同情使用”（compassionate use），这一点不仅针对细胞治疗，也包括所有的疗法。她希望药监局能尽早将同情使用给推出去，“所有的病人在生命的最后一个阶段，都有尝试试验性治疗的权利，不会因为还没批准，而失去尝试的机会。”
曾在中国药监局工作过的清华大学药品监管科学研究院研究员王闻雅也表示，应建立和完善细胞和基因治疗产品对于终末期患者的试验性治疗的特殊机制，主要目的是使目前已无有效治疗的患者，如晚期肿瘤或严重失能的患者，可以参与细胞和基因治疗的临床试验，让“危急的患者有更多的选择机会”。
那么，如何避免新的医疗方法对病人造成伤害？对于这一点，解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东首先表示，需要理性看待细胞治疗发展过程中出现的问题。韩为东指出现在肿瘤患者的死亡率相比25年前降低了27%，这得益于免疫治疗的研究，但在这个过程中，不良事件的发生在所难免，即使管理严格的美国也是如此。
其次，应该正确认识监管在医疗领域中的作用。“再松的管理，受益者也是多的，再严格的管理，也难免有不良事件发生。”韩为东表示。在这样的情况下，尤其是在当前这样一个技术井喷的时期，监管的职责是尽量将代价降到最低，这就需要一个“既符合国情，又符合需求，同时让生物治疗技术有国际竞争力”的顶层设计。
北京协和医院人文与社会科学院教授翟晓梅则从专业伦理（professional ethics）的角度进行了阐述。在她看来，在科学研究活动中存在利益冲突，甚至存在影响专业判断的竞争性利益，如何保证科学研究在进行临床试验的时候，科学研究人员不会因不同利益的存在而影响其专业判断，保护受试者的安全和利益，将受试者可能遭受的风险降到最低，这就是伦理审查委员会的重要职责。
科学研究的目的是获得可以被普遍化的知识——“在受试者身上获得的知识并不是着眼于解决你的健康问题”而是“要有一个社会价值，获取可以被普遍化的知识”，而在获取可以让全人类受益的被普遍化知识的同时，一定要将受试者由于参加研究可能遭受的风险降到最低，这样的研究才是能够得到伦理学辩护的。
翟晓梅认为，研究的目的与创新性治疗（innovative therapy）的目的不同，创新性治疗的目的仍是着眼于解决患者的健康问题，即使创新性治疗也可以使我们获得许多知识，但并不改变其初衷。因此，严格选择患者的适应症，是创新性治疗需要特别考虑的伦理学问题。
“伦理审查委员会，包括监管部门对科研的监管，都是试图解决科研中可能存在的利益冲突，不要让冲突的存在影响了我们的专业判断，最后不仅造成对受试者的重大伤害，也严重损害了科学知识的客观性。科学的目的是为了人，以人的重大伤害为代价的科学研究是得不到伦理学辩护的。”翟晓梅表示。
与传统的药物治疗相比，新兴的细胞治疗具有很强的个性化特点，需要医生和制备的细胞产品相互配合才能完成。因此，王闻雅建议针对细胞治疗产品的特点，建立以患者为中心，即保护患者安全和权益为核心的，以全生命周期质量体系框架为基础的，兼顾整体性和灵活性的科学的监管体系。无论单轨制还是双轨制，只要“能把未来未知的风险能控制住，那它就是一个适合的、可以操作的制度。”
风险控制之外，对于从事医药研发的企业来说，稳定而又连贯的监管制度，也是保障新医药能持续地从实验室走向真正应用的一个必不可少的条件。
“从企业角度来讲，我们其实很关注的是一个政策的延续性。” 颐昂生物科技有限公司总裁张宇表示。在张宇看来，很多创新型技术和药物之所以在美国上市，除了美国是全球最大的一个市场外，另一个重要的原因就是fda的监管政策有延续性，“从1944年颁布这个法案（编者注：《公共卫生服务法案》 public health servic act），基本上就是这样的一个按照风险高低划分的管理方式，大家这么多年都按照这个规则做，从而保证了新型药物和生物技术在美国的快速转化和落地。”
而中国的细胞治疗监管政策不停地在单轨制和双轨制之间变动，导致企业研发的药物或技术出口不明确，让后续开发和市场化过程受到很大的影响。
“比如说对于企业的一个cd19 car-t产品而言，企业就会考虑一个很清楚的问题，同样一个产品，性质是一类的，但可能既可以按照药品来上市，也可以按照医疗技术走院内制剂在医院使用，如何定价？如何销售？如何保证公平的市场竞争环境？企业在对应的生产模式、销售策略和商业化布局等问题上都会有不同的考量。其实无论是按照技术（监管）也好，还是按照产品（监管）也好，企业更关注的是一个（监管政策）延续性的问题。”张宇表示。
“与赛先生共进下午茶”是一个高端的科学交流社区，旨在聚焦最新科学前沿、判断科技发展趋势。我们邀请学界大咖、行业领袖共同探讨热门的科学话题，判断行业发展趋势，影响有影响的人。
参考资料
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/-hbfwo-vmgzdnkcvut3vkw
[2] https://zh.wikipedia.org/zh-hans/魏则西事件
[3] https://www.thepaper.cn/newsdetail_forward_3398280
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/mxdewoj9ef_vmpewu711dw
[5] https://meeting.bioon.com/2019cell-therapies/news-detail/2ca25462ec12330d
