再鼎一款抗癌新药获得批准上市，这是首款有着本土元素的卵巢癌新药-凯时尊龙官网

撰文 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授）

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12月27日，再鼎医药宣布尼拉帕利（注册药品名：则乐®）正式获得国家药品监督管理局（nmpa）批准，用于卵巢癌的维持治疗，适用于对含铂化疗敏感的复发性上皮卵巢癌以及输卵管癌和原发性腹膜癌患者。在此之前，尼拉帕利已经在美国、欧洲、中国香港和中国澳门获批上市。

再鼎医药是一家总部位于上海的创新型生物制药公司，成立于2014年，并于2017年在美国纳斯达克成功上市。尼拉帕利是再鼎医药与美国制药公司tesaro（现属于gsk）合作带来的一款抗癌新药，再鼎医药拥有中国大陆与港澳地区的商业权益。

尼拉帕利的研发项目，也获得了国家“十三五”重大新药创制专项资助，再鼎医药已经在苏州建立了药品的生产线，严格按照国际标准进行药品的生产，完全实现了尼拉帕利的本土化。对于再鼎医药来说，则乐®是第一个在国内获得上市的产品，具有重要意义。

而对于中国的卵巢癌患者来说，尼拉帕利是首款本土制药企业参与开发的新药，同样具有重要意义。

卵巢癌的治疗，有着一定的套路。在检查出卵巢癌之后，患者需要进行必要的手术，如果是局部晚期患者，还需要进行术后辅助化疗。这就是一线治疗。

标准化疗使用的是含铂化疗，大部分晚期患者都对此敏感。但是，在化疗之后，很多患者都会复发，需要再次化疗。这就是二线治疗。

二线治疗之后还会复发，又需要反复进行n线治疗。化疗虽然痛苦，但是更痛苦的是对化疗已经不敏感。在只有化疗药物的时代，这时就意味没有任何治疗的的希望了。

尼拉帕利属于parp抑制剂药物，可以在化疗之后作为维持治疗，延缓复发的到来。而目前的临床试验已经证明，不管是一线还是二线以后，尼拉帕利都可作为有效的维持治疗。对于已经进行过多线治疗但复发或进展的患者，尼拉帕利还可以作为最后的救治方案。

证明尼拉帕利一线维持疗效的，是prima临床研究。参加这个临床试验的是新诊断卵巢癌患者，病理期为3期和4期。其中的3期患者，主要是无法进行手术或者在减瘤手术后仍有残余病灶的患者，因此在化疗后有很高的复发风险。在一线化疗之后，所有患者分成了两组，一组是对照组，而另一组则使用尼拉帕利作为一线维持治疗。

临床试验结果表明，与化疗对照组相比，尼拉帕利将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了38％[1]！对照组所有患者的中位数无进展生存为8.2个月，而尼拉帕利维持治疗将其延长到了13.8个月。

以上是在整个卵巢癌人群中的效果。根据患者的dna同源重组缺陷状况，卵巢癌又可分为携带brca基因突变、有其他同源重组缺陷（hrd）、同源重组正常这样三个亚型，而携带brca突变的患者，对parp抑制剂更敏感。

prima研究也表明，尼拉帕利治疗携带brca突变的患者效果最好，可以将疾病进展或死亡的风险降低60%。对于有其他同源重组缺陷或者同源重组正常的亚群，尼拉帕利同样有治疗效果，可以把疾病进展及死亡风险分别降低50%和32% [1]。

尼拉帕利二线以后维持治疗的关键性临床试验，是nova临床研究。这是一项双盲、有安慰剂对照的研究，共入组553 位高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者之前都对含铂化疗敏感，化疗后获得完全或部分缓解，且缓解时间超过6个月。在病情复发后，又再进行新一轮含铂化疗，然后紧随进行尼拉帕利维持治疗，或者分入对照组作为参照。

nova研究发现，不管患者是否携带brca 基因突变或者同源重组缺陷型，尼拉帕利维持治疗都能显著延长无进展生存（pfs）。当然，带有brca突变的患者获益最大，经过尼拉帕利治疗后，中位数无进展生存期从5.5个月提高到了21.0个月，疾病进展或死亡风险降低了73%；而没有突变的患者，中位数无进展生存期也能从3.9个月提高到了9.3个月，疾病进展或死亡风险可以降低55% [2]。

基于nova研究结果，尼拉帕利在2017年获得美国上市批准，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。值得一提的是，这是第一款对患者人群全覆盖的parp抑制剂，不管患者是否有brca等突变，都可以使用尼拉帕利。

对于已经接受了n线治疗，但是还是复发的卵巢癌患者，只要有同源重组缺陷（包括brca突变），也可以从尼拉帕利的治疗获益。 这是quadra临床研究的结论。

在quadra临床研究中[3]，463名高级别卵巢癌患者参加了试验（包括浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者）。这些患者在之前已经接受了3线以上的化疗，但未使用过parp抑制剂。有98名患者属于同源重组缺陷，尼拉帕利治疗后出现客观缓解的比例（orr）是24%，缓解持久时间中位数为8.3个月。对于有brca突变的患者，尼拉帕利效果更好，如果之前对含铂化疗敏感，orr高达39%；如果属于对含铂化疗耐药或者难治，orr有所降低，但是也分别有29%和19%。

基于这个临床研究，fda在今年10月批准了尼拉帕利的新适应症，用于治疗有同源重组缺陷的晚期卵巢癌患者。

对患者来说，这是一个好消息！尤其是对含铂化疗不敏感的患者，基本上已经没有太多治疗选择，但是如今在n线治疗之后，又多了一线希望。

总结一下，尼拉帕利对于卵巢癌的疗效，已经覆盖到了所有患者群，也覆盖到了抗击卵巢癌的各条战线。因此，尼拉帕利是一个广谱的卵巢癌抗癌药。

尼拉帕利是一款parp抑制剂，但并不是唯一的parp抑制剂。尼拉帕利有什么优势呢？用28个字总结一下，有这样几点：

尼拉帕利在体内代谢的半衰期是36.4个小时。这是一个什么概念呢？就是每天吃下去的300毫克剂量的药物，在36个小时后体内还有一半[4]。

使用药物进行治疗的一个关键，是能够让活性成分在血液中保持一定的浓度。进入人体的药物分子会被代谢、排出体外，根据药物代谢的原理，要保持血液中药物的有效浓度，就需要在半衰期时间到来之前再次服药。

由于半衰期是36小时，尼拉帕利可以一天只需服用一次。与每天需要两次甚至多次服药相比，“一天一次“可以减少患者服药的麻烦，增加对治疗方案的依从性。

对于在进行维持治疗的患者来说，这尤其重要。由于没有任何临床症状，有的患者只有在吃药的时候，才记得自己还是一个患者。有患者这样说：最不想记住的，是自己是癌症患者这样一个身份。

如果每天多次吃药，就会多次提醒自己还是患者；相比之下，每天只需一次服药，可以减少一些患者的心理负担。

尼拉帕利半衰期是36小时，比一天还长，这也给患者的服药带来了一些灵活性。比如说头一天早上服药，到了第二天，因为某种原因没有来得及在早上服药，但是因为还没有到36小时，只需在当天补服就行了，不会对药物的有效浓度造成影响。

不过，虽然尼拉帕利有这种灵活性，还是建议每天定时服药，这样药物浓度更稳定，效果会更好。

作为卵巢癌的维持治疗，尼拉帕利只需要单药就可以，不需要联合其他药物进行。

在有的人的印象里，可能认为药物越多效果越好。有人利用这个传统的心理，从六味地黄丸搞出一个99味的某某丸。但是现代的药物治疗与传统的保健有本质的不同，需要有循证医学的证据，到底是单药治疗还是联合治疗的效果更好，不是拍脑袋拍出来的，需要用临床试验来证明。

从目前的临床试验结果看，尼拉帕利只需要单药治疗，就可以获得很好的效果，而且无论是否属于brca突变的卵巢癌亚群，都可以从尼拉帕利的维持治疗中获益。

也有其他联合用药的维持治疗方案， 但并没有显示出比尼拉帕利单药更好的效果。但是由于这些药物都是抗癌新药，价格上的强强联合的效果却是很明显的，可以让患者望而却步，降低治疗的依从性。

对于在进行维持治疗的患者来说，生活的重点并不是“治疗”，而应该是享受生活。一个很重要的问题，是日常的生活饮食会不会影响使用尼拉帕利的效果？

要回答这个问题，需要先了解一下药物在人体内是如何代谢的。

细胞色素p450超级家族的酶（cyp）参与了约80% 外源小分子药物的代谢清除。这些酶在肝脏和肠道细胞中表达丰富，主要是通过氧化作用，将外源药物代谢并清除掉。食物对药物的影响，来自食物中影响cyp酶的小分子，或者增加cyp酶的活性，加快药物代谢，降低药效；又或者减少cyp酶活性，延缓药物代谢，增加副作用。

一个比较典型的例子，是葡萄柚（也称“西柚”）。葡萄柚富含cyp酶cyp3a4的抑制剂，而cyp3a4又是一个主要的cyp酶，很多药物，如易瑞沙、特罗凯、克唑替尼等等靶向药，代谢都受到cyp3a4的调节。因此，服用相关药物之后，都不能吃葡萄柚或者喝葡萄柚汁。

图：葡萄柚 （西柚）

不但食物可能会影响，如果同时服用依赖同种cyp酶的药物，相互间的干扰会更严重，互相“拉黑”，成为“相冲”的药物。对于这个现象，有一个比较专业的词汇，叫“药物相互作用”。生活中常听说有“相冲相克”的食物，但那些都是传说，没有科学依据。而药物的相互作用却是基于科学依据的，如果不遵守，就可能产生严重的后果。

癌症患者可能只使用一种药物来治疗癌症，但是会使用一些控制副作用的药物，也可能有其他慢性病，需要日常服用其他降血压、降血脂的药物，都有可能带来干扰。

比如预防化疗后呕吐的止吐药阿瑞匹坦，用于治疗高血压、心绞痛的地尔硫卓，抗感染的红霉素、氟康唑、环丙沙星等药物，与其他的parp抑制剂都会有较强的药物相互作用。

但是这些药物对尼拉帕利都不会有影响，因为尼拉帕利的代谢不使用cyp酶，而是使用一个叫羧酸酯酶的比较小众的酶。这个酶主要用来降解内源性物质,如胆固醇酯和甘油三酯，对外源性药物的影响非常少。 同时，尼拉帕利对cyp酶也基本没有诱导作用。

正是因为如此，尼拉帕利不但与大多数的药物都不会有相互作用，也不会受食物、水果的影响。研究也表明，不管在餐前还是餐后，服用尼拉帕利之后，都不影响药物的代谢和吸收。

目前唯一知道可能跟尼拉帕利产生药物相互作用的，是促红细胞生成素(epo)等抗贫血药物，如果同时与尼拉帕利使用，会增加血栓形成的风险。

虽然尼拉帕利不受食物、药物的影响，但是有研究发现在睡前服用这个药物，可以减少副作用[5]。

部分卵巢癌患者在病情进展之后，会出现脑转移，而且由于卵巢癌的治疗药物越来越多，患者的生存期越来越长，脑转移的比例也就越来越高[6]。

在动物实验中其实已经表明，小鼠口服尼拉帕利之后，就有有效的活性分子进入脑部，在脑内达到稳定的浓度[7]。

图：口服的尼拉帕利能够穿透血脑屏障。（数据来自文献[7]）

由于尼拉帕利有能够穿透血脑屏障的优势，这个药就可以用来控制患者的脑转移。今年，《bmj案例报道》杂志上，就发表过一个研究：一个复发的卵巢癌患者，在二线化疗之后，使用尼拉帕利维持治疗，使得脑转移得到控制，在长达17个月以上的时间里，疾病都没有进展[8]。

国家药品监督管理局批准的尼拉帕利适应症，目前只是卵巢癌二线以后的维持治疗。美国fda已经批准的其他适应症，相信将陆续在中国批准。

作为parp抑制剂，尼拉帕利的用途也不会只局限于卵巢癌的治疗，目前有多项临床试验正在进行，探索尼拉帕利对于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种实体瘤的治疗效果。

如果说困住癌症患者的是一个黑暗的屋子，那像尼拉帕利这样的抗癌新药，就是透过黑暗的光线。对于中国的患者来说，尼拉帕利首先照亮的是卵巢癌患者。不过，仅仅是一个开始。

要让更多的患者享受到光明，批准新药上市只是第一步。在此之后，还有很多努力要做，比如说进医保。如果没有一个合理的支付体系，治疗费用可能会成为患者与治疗之间的最远的距离。

 
有药，则乐！

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。仅提供科普知识，具体诊断和治疗方案，请相信正规三甲专科医院的医生。）

注：本文转载自一节生姜。