出院患者核酸检测复阳，应如何解读？
图源：pixabay.com
撰文| 夏志坚
责编| 陈晓雪
2月27日，《美国医学会杂志》（jama）在线发表了武汉大学中南医院的一篇研究快报（research letter），作者在这篇文章中报告了4例新冠肺炎康复患者复检呈阳性的情况[1]。
4名患者均为因工作暴露而感染的医护人员，年纪在30-36岁之间。他们先后于2020年1月1日至2020年2月15日在中南医院接受治疗，其中1例住院治疗，另外3例居家隔离治疗。
完成治疗之后，四名患者达到了解除隔离或出院标准的要求：“体温恢复正常3天以上、呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示炎症明显吸收，连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间间隔至少1天）”。[2]
出院或解除隔离之后，四名患者被要求继续居家隔离了5天，但没有限制与家人的接触。5到13天之后，4名病人被要求去医院采集咽拭子样本进行核酸检测，并在接下来的4-5天，重复了3次核酸检测，检测结果均为阳性。研究者在使用另一厂家的试剂盒进行了一次额外检测之后发现，结果依然为阳性。
图源：jama
尽管核酸检测为阳性，但病人并没有表现出临床症状，肺部ct也没有发生变化，且与病人接触的家人均没有被感染。
文章的作者认为，这些发现表明“至少有一部分康复患者仍有可能是病毒携带者”，而且“目前的出院或解除隔离标准以及后续的病人管理，可能需要重新评估”。
作者同时强调：“研究局限于一小部分轻度或中度感染者。未来的研究应当追踪医护人员之外的病人，以及感染情况更为严重的患者出院或解除隔离之后的情况。更大人群的长期研究将有助于理解新冠肺炎预后的情况。”
图源：jama
对于中南医院的这一发现，香港大学生物医学学院教授金冬雁并不感到意外。
“没有什么特别的。所谓阴转阳很可能只是出院前的检测为假阴性。这些人可能是已经有抗体但病毒仍未完全清除，同时测抗体可帮助鉴别。”金冬雁在接受《知识分子》采访时说，“而且如果在治疗过程中使用激素的话，病毒清除被拖慢是合理结果，（这提示）在临床上要慎用激素。”
激素使用对病毒清除的影响，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第六版）也被明确提到：“应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除。”[3]
与一般的研究论文不同的是，这篇研究快报仅仅描述了出院患者核酸检测复阳的情况，缺乏很多与病毒感染有关的关键数据，因此中科院武汉病毒研究所研究员石正丽认为仅凭文章的内容，很难对患者复阳的原因给出定论。“目前没有病毒的拷贝和中和抗体水平的数据，不好解释。”她说。
美国麻省州立大学医学院教授、病毒疫苗学家卢山也认为：“中南医院的案例有很多不足，如并不清楚血清抗体情况，也不知道血里是否可以查到病毒。”
多名出院患者复阳，提示出院标准应提高
不独中南医院研究中的四例病人，从2月下旬开始，成都、广州、徐州、天津等多地也陆续出现了患者核酸复检呈阳性的情况。
2月21日，成都市公共卫生临床医疗中心发布通报称：成都市锦江区望江锦园一名于2月10日治愈出院的新冠肺炎患者，出院后在居家隔离期间于2月19日复检核酸呈阳性，并收入成都市公卫中心进一步复核。[4]
2月25日下午，广东疾控中心专家在新闻发布会上通报了广州13名患者复阳的情况，而且根据初步的数据，广东省“现在出院的病人里面有14%的人也有‘复阳’现象。” [5]
2月27日，徐州一患者在出院19天之后核酸检测呈阳性，被再次收入定点医院医学观察。[6]
出院患者的核酸检测结果为什么会复阳？
一个可能的原因是，根据现有的出院标准，一些患者（尤其是老年患者）在出院的时候并没有完全痊愈。
广东省疾控中心副主任宋铁在2月25日的新闻发布会上解释说：“我们现在逐渐地去科学地循证，还没有拿到一个系统的科学结论。而从我们目前的观察看到，一大部分人肺部的炎症是在吸收过程之中，还不能说是临床上的痊愈，正是因为这种情况，我们判断它可能会间歇性地存在排毒的现象。”
宋铁进一步补充说：“对于目前‘复阳’的情况，我们判断还是因为他的病情，还有他个人的一些体质问题，引起没有完全吸收，没有完全痊愈。”而且由于老年患者产生抗体时间较久，这种情况在老年患者身上更容易发生。[5]
武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师张旃也认为出院患者复阳是患者间歇性排毒造成的结果。“病人在好转过程中，病毒载量下降，会出现间断排毒的情况，所以可能造成间断期阴性，排毒时阳性的结果。”张旃在接受《中国新闻周刊》采访时说。[7]
张旃曾在2月24日撰文指出她和同事发现“将符合国家指南出院标准的患者共18人延迟出院，继续复查咽拭子核酸共至5次，发现13名患者第三次出现阳性结果”。
张旃认为现行诊疗方案中的出院标准过于宽松，因此建议将解除隔离和出院标准的核酸检测规定修改为“连续3次呼吸道标本核酸检测阴性”。[8]
取样部位的差异或影响检测准确性
除了应增加检测次数之外，有专家认为取样部位的差异也会影响判断病人是否痊愈的准确性。
四川大学华西医院感染性疾病中心副主任雷学忠在接受《红星新闻》采访时表示：“按照之前的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第五版），之前出院的病人取的是上呼吸道鼻咽拭子进行检测，这样的检测可能在疾病初期是合适的，但随着病情后期发展，病毒在下呼吸道（标本）里检测到的可能性才是最大的。”雷学忠说。
华西医院目前已经对出院标准进行了修正，把下呼吸道肺泡灌洗液的标本检测结果作为出院标准，而且把原来连续2次核酸检测为阴性的标准增加为了3次。[4]
上海的医院也采取了比现行诊疗方案更为严格的出院标准，在患者咽拭子核酸检测为阴性之外，还要求患者肛拭子（粪便）核酸检测为阴性。迄今，上海出院患者未出现一例核酸检测复阳的情况。[7]
核酸检测与临床症状结合才有意义
需要强调的是，由于核酸检测本身存在技术上的局限性，加上对于患者核酸检测复阳的现象仍待进一步的研究，因此有专家表示，即使出院患者核酸检测结果复阳，也不能将这一点作为判断病人没有康复的金标准，核酸检测结果只有和临床症状相结合才有意义。
美国俄亥俄州立大学教授、病毒学家刘善虑在接受《知识分子》采访时表示：“临床上单纯靠核酸检测显然是不行的，假阴性、假阳性经常发生。1990年代报道的所谓艾滋病毒转阴，包括婴儿艾滋病病毒的一过性感染，最后证明多是pcr的敏感性不够或者pcr污染造成的。”
南京医科大学公共卫生学院流行病学系教授杨蓉西认为核酸检测呈阳性并不代表患者没有痊愈或者再次被新冠病毒感染，现有的信息只能说明病人体内还残存有新冠病毒的核酸片段。
“核酸检测并没有检测病毒的全基因组，只是检测其中的一个或者某几个核酸片段。只要病人的咽拭子或其他体液样本中含有该核酸片段，就能检测出阳性结果，但这并不意味着病人体内还有完整的基因组。如果不具有完整的病毒基因组，而仅仅是一些核酸碎片的话，是不具有感染力的。另外，即使是还有病毒的全基因组也无法肯定病毒的滴度和活性是否还具有感染力。但是真实情况到底如何，在没有一段时间临床随访数据的情况下，这个问题很难回答。”杨蓉西在接受《知识分子》采访时说。
在2月25日的新闻发布会上，宋铁曾指出尽管广州出现了13名复阳患者，但是这13名复阳患者的104个密切接触者没有出现任何感染。[5]
华西医院的雷学忠就成都复阳患者情况接受媒体采访时，也提醒公众对此不必过于紧张，“第一，该病例是极少数人群，第二，即便再次检测出阳性，但从疾病表现来说，也不是很重的类型，只要通过进一步的隔离、处理，这类病人也可以得到较好的治疗。”[4]
卢山认为：“任何临床实验室的结果不和临床症状结合都没有意义。现在有人非要说成可以有无症状感染和病人好了之后一直携带病毒，这是和全世界多年急性病毒临床工作的经验相违背的。国际上都采用自己居家隔离两周，没有发病就没事的方案是有道理的。不需要去做任何实验室检查来证明没有感染。我们在美国做临床都知道不能随便去做临床实验室检查。许多结果都会在报告上注明‘请结合临床症状判断处理’。”
3月3日，国家卫健委公布了最新一版的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，与前两版相比，出院标准没有实质性变化，仍然是：体温恢复正常3天以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔24小时）。[9]
最新一版的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》出院标准
参考资料：
[1] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762452#full-text-tab
[2]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/d4b895337e19445f8d728fcaf1e3e13a/files/ab6bec7f93e64e7f998d802991203cd6.pdf
[3]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2/files/b218cfeb1bc54639af227f922bf6b817.pdf
[4]https://static.cdsb.com/micropub/articles/202002/9da41f59f4d57569289372bd211f1db0.html?wxopenid=obctzjnwdof3oygcsnvcblgcfvli
[5]http://cdcp.gd.gov.cn/zyxxzt/xxgzbdfy/ztxx/content/post_2909891.html
[6] http://news.sina.com.cn/c/2020-02-29/doc-iimxyqvz6816966.shtml
[7]https://view.inews.qq.com/k/20200303a04c9u00?openid=o04ibakkdo1c9tolqfjnt02f8ezm&key=&version=27000afe&devicetype=android-28&wuid=oddoct50kbjrfppddwd65p7job1k&sharer=o04ibakkdo1c9tolqfjnt02f8ezm&uid=&shareto=&from=timeline
[8]
[9]http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989/files/ce3e6945832a438eaae415350a8ce964.pdf
