瑞德西韦同情治疗重症新冠肺炎，68%临床获益，评价疗效尚早丨nejm翻译 述评-凯时尊龙官网

北京时间今天凌晨3点，《新英格兰医学杂志》（nejm）在线发表瑞德西韦同情用药的回顾性分析结果。在纳入分析的53例来自美国、日本、加拿大和欧洲（意大利、法国、荷兰）的重症新冠肺炎患者中，68%的患者在氧气支持类型方面得到改善，有创通气患者的死亡率降至18%。

该研究结果是瑞德西韦同情用药项目中截至目前的最高质量数据。当然，本研究缺乏对照组，作者因此在摘要中强调，评估疗效需要等待仍在进行的随机、安慰剂对照临床试验的结果。中国主导的两项试验将在4月27日结束，其他试验结果也将陆续出炉。让我们满怀希望，拭目以待。

nejm医学前沿（id：nejm-yixueqianyan）在此发表该文的官方全文翻译，并邀请近期在nejm发表新冠肺炎论文的曹彬教授团队和武汉大学蓝柯教授点评该文，力求让读者得到全面、准确的信息。这是新冠肺炎疫情暴发以来我们发表的第29篇中文全文翻译。了解更多，请访问《新英格兰医学杂志》凯时尊龙官网nejmqianyan.cn。点击文末「阅读原文」，可以阅读英文全文。

蓝柯

武汉大学病毒学国家重点实验室 主任、教授

该研究是一项单用药组的临床观察，患者来自欧美及日本，包括需要有创通气的重症患者，观察到68%（36/53）的患者在氧气支持类型方面得到改善，但也有15%（8/53）的患者加重。18天观察期内的死亡率为13%（7/53）低于以往报道的克立芝临床试验（22%）以及中国的早期重症死亡率（17%至78%不等），但应注意到各国的住院标准、治疗流程、医疗设备、支持性治疗等存在较大差异，死亡率的比较需要更为严谨的对照。还应注意该研究观察到60%的副反应，部分患者出现严重副反应，因此药物需在医疗条件保障的情况下使用。

瑞德西韦是一种腺苷类似物，对埃博拉病毒的聚合酶具有更好的亲和力，通过取代atp与埃博拉聚合酶的正常结合达到阻止病毒核酸合成的目的。但冠状病毒编码了一个具有纠错能力的核酸外切酶，还不知道这是否会影响瑞德西韦对新冠病毒的抗病毒效果。该研究虽然显示了瑞德西韦似乎具有一定的改善效果，但缺少安慰剂组或不用药组的对照观察，缺少病毒载量、排毒时间等重要的病毒学指标评价其抗病毒疗效。像瑞德西韦这种阻断新合成的病毒rna的药物，在病毒载量相对较低的感染早期或轻症病人中可能具有更好的疗效。因此，对瑞德西韦在新冠治疗中的效果目前还只能持谨慎的乐观态度，期待不久的将来，多项双盲、随机对照临床试验结果的发布。

谷晓颖，王业明，范国辉，曹彬* 代表中国肺炎研究网（cap－china）

中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院；首都医科大学呼吸病学系感染临床诊疗与研究中心；清华大学-北京大学生命科学联合中心

*通讯作者

美国时间4月10日《新英格兰医学杂志》（nejm）发表题为「compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19」的研究。值得注意的是，该研究为病例报道，纳入全球范围内53名接受瑞德西韦同情治疗的重症冠状病毒肺炎（covid-19）患者，这些患者从出现症状到接受瑞德西韦治疗的中位时间为12天。

该文章对这组患者的疾病发展进程进行了描述，并强调了较高症状改善率和较低病死率的数据是否科学有待评价，但上述数据与瑞德西韦的使用是否应该建立直接联系仍需慎重。

首先想要跟大家讨论的是，文中covid-19重症患者病死率13%这一数据是否可靠。文中提及拟对纳入研究的患者随访28天，但从数据可以看出53名最终纳入分析的患者中位随访时间为18天（四分位间距13-23天），至研究截止明确死亡或出院结局的患者仅有32名。在这些明确死亡或出院结局患者中，病死率为23%，进一步按照是否接受有创通气分组，病死率则分别为43%和6%。此外，文中提及的两个概念临床症状改善和氧气支持分级改善应予以区分，在结果中重点强调了68%患者氧气支持分级得到改善，而非临床症状改善。

众所周知，治疗的整体效果是自发改善、非特定反应和特定治疗效果的总和，若不设置对照组，我们无法得知患者病情的改变是由于瑞德西韦本身的疗效，还是covid-19本身疾病自然转归的作用或瑞德西韦的安慰作用。本文的结果解读应更多地局限于53例covid-19患者疾病进程情况，与之前的病例报道区别是这些患者大部分（75%）接受了为期10天的瑞德西韦治疗，而不应将患者病情的改变直接归因于瑞德西韦。

该研究虽然为我们描述了接受瑞德西韦的重症患者疾病转归情况，但并未瑞德西韦的有效性提供证据支持，相信该科学问题会在未来的随机双盲对照研究中得到解答。

瑞德西韦同情用药治疗重症covid-19患者

瑞德西韦是一种核苷类似物前体药物，能够抑制病毒rna聚合酶，体外试验显示出抗sars-cov-2的活性。

我们以同情用药的方式向住院接受治疗的covid-19患者（由sars-cov-2感染引起）提供了瑞德西韦。患者为sars-cov-2感染的确诊患者，他们在呼吸环境空气时的氧饱和度为≤94%或接受氧气支持。患者接受瑞德西韦治疗10天，方案为第1天静脉给药200 mg，在随后9天中每天给药100 mg。本文是基于以下患者队列的数据：2020年1月25日至2020年3月7日期间接受瑞德西韦治疗并且至少有随后1天的临床数据。

61例患者接受了至少一次瑞德西韦治疗，其中8例患者的数据无法分析（7例患者缺乏治疗后的数据，1例患者给药错误）。53例患者的数据可供分析，其中美国22例患者，欧洲或加拿大22例，日本9例。基线时，30例患者（57%）正在接受机械通气治疗，4例（8%）正在接受体外膜氧合。中位随访时间为18天，在此期间有36例患者（68%）的氧气支持分级有所改善；其中，机械通气支持的30例患者中，17例（57%）拔除气管插管。共计25例患者（47%）出院，7例患者（13%）死亡；在接受有创通气的患者中，死亡率为18%（34例患者中死亡6例），而未接受有创通气的患者死亡率为5%（19例患者中死亡1例）。

在因重症covid-19住院治疗并接受瑞德西韦同情用药的53例患者队列中，36例（68%）观察到临床获益。疗效判断有待于目前正在实施的瑞德西韦的随机、安慰剂对照试验的结果。（由吉利德科学公司资助。）

吉利德科学公司从2020年1月25日开始接受临床医师提交的瑞德西韦同情用药申请。临床医师在提交申请时需填写患者的人口统计学和疾病状况评估表（见补充附录，补充附录与本文全文可在nejm.org获取）。吉利德公司批准了符合以下条件的申请：逆转录酶聚合酶链反应确诊为sars-cov-2感染，并且在呼吸环境空气时氧饱和度≤94%或需要氧气支持的住院患者。此外还要求患者的肌酐清除率>30 ml/min，血清丙氨酸转氨酶（alt）和天冬氨酸转氨酶（ast）<正常范围上限的5倍，并且须同意不使用covid-19的其他试验性药物。

对于获得批准的病例，计划的治疗方案是瑞德西韦10日疗程，包括第1日的200 mg负荷剂量静脉给药，及之后9日的每日100 mg给药。支持性治疗由临床医师自行决定。随访将持续至瑞德西韦治疗开始后至少28天，或者持续至患者出院或死亡。本文报告了截至2020年3月30日所收集的数据。此类开放标签项目并无预先确定的患者数量、研究中心数量和持续时间。此项分析中包含的一些患者的数据之前已经发布[20-22]。关于研究设计和实施的详细信息参见研究方案（可在nejm.org获取）。

从第1日至第10日，本试验每日报告患者的氧气支持需求、不良事件和实验室数值（包括血清肌酐、alt和ast），并主动收集截至第28日的随访数据。尽管本项目并无预设的终点，但我们定量了重要临床事件的发生率，包括氧气支持需求（环境空气、低流量氧疗、经鼻导管高流量氧疗、无创正压通气[nippv]、有创机械通气和体外膜氧合[ecmo]）的变化、出院和报告的不良事件（包括导致停药的不良事件、严重不良事件和死亡）。

此外，我们还评估了临床改善的患者比例，改善的定义为出院、修订版等级量表评分与基线相比降低至少2分（who研发蓝图专家组[who r&d blueprint group]的建议）或同时符合上述两条。6分量表如下：1. 未住院；2. 住院治疗，不需要吸氧；3. 住院治疗，需要吸氧；4. 住院治疗，需要经鼻导管高流量氧疗、无创机械通气或这两者；5. 住院治疗，需要有创机械通气、ecmo或这两者；6. 死亡。

我们对每例患者所做的瑞德西韦治疗均获得了监管机构及机构审查委员会或独立伦理委员会的批准，并依照当地法规获得了所有患者的同意。本试验项目由申办方（吉利德科学公司）设计和根据试验方案实施。申办方收集了数据，监察了项目的实施并进行了统计学分析。所有作者均可查看数据，并负责所报告数据的完整性和准确性。论文初稿由吉利德科学公司雇佣的一名写作者和本文的一名作者撰写，所有作者均提出了建议。

本试验未进行样本量计算。分析人群包括在2020年3月7日当日或之前接受了首剂瑞德西韦治疗，并且获得了之后至少一天的临床数据的所有患者。我们使用kaplan-meier分析方法描述了瑞德西韦同情用药队列的临床改善情况和死亡率。采用cox比例风险回归方法评估了治疗前的特征与结局之间的关联。因为分析中未规定对基线变量与结局之间的关联检验进行多重比较校正，因此我们将结果报告为点估计值和95%置信区间。置信区间宽度未进行多重比较校正，因此置信区间不能用于推断与结局之间的明确关联。所有分析均采用sas软件9.4版完成（sas institute）。

共计61例患者在2020年3月7日当日或之前接受了至少一次瑞德西韦治疗；其中8例患者由于基线后信息缺失（7例）或瑞德西韦开始给药时间错误（1例）而被排除（补充附录图s1）。本分析纳入剩余的53例患者，其中40例（75%）完成了瑞德昔韦的整个疗程（10天），10例（19%）接受了5-9天的治疗，有3例（6%）的治疗不足5天 。

表1列出了接受同情用药的53例患者队列的基线人口统计学和临床特征。患者的入组国别包括美国（22例患者）、日本（9例）、意大利（12例）、奥地利（1例）、法国（4例）、德国（2例）、荷兰（1例）、西班牙（1例）和加拿大（1例）。总共40例患者（75%）为男性，年龄范围为23~82岁，中位年龄为64岁（四分位距，48-71）。基线时，大多数患者（34例患者 [64%]）接受有创通气治疗，其中30例（57%）接受机械通气，4例（8%）接受ecmo。在瑞德西韦治疗开始之前，有创机械通气治疗的中位时间为2天（四分位距，1-8）。与基线时接受无创氧气支持的患者相比，接受有创通气的患者往往年龄较大（中位年龄，53岁 vs. 67岁），是男性的可能性较大（68% vs. 79%），血清alt中位值（27 u/l vs. 48 u/l）和肌酐中位值（0.79 mg/dl vs. 0.90 mg/dl [69.8 μmol/l vs. 79.6 μmol/l]）较高，而且合并症患病率较高，包括高血压（21%  vs. 26%）、糖尿病（5% vs. 24%）、高脂血症（0% vs. 18%）和哮喘（5% vs. 15%）。在瑞德西韦治疗开始之前，症状持续的中位时间为12天（四分位距，9-15），接受有创通气的患者与接受无创通气的患者之间无显著差异（表1）。

表1. 患者的基线人口统计学特征和临床特征*

* alt表示丙氨酸转氨酶，ast表示天冬氨酸转氨酶，iqr表示四分位距。* 将肌酐数值转换为mmol/l需乘以88.4。

在瑞德西韦首次给药后的18天中位随访期内（四分位距，13-23），在53例患者中，36例（68%）的氧气支持级别有所改善，8例（15%）出现恶化（图1）。呼吸环境空气或低流量吸氧的所有12例患者均有所改善；此外在接受无创氧气支持（nippv或高流量吸氧）的7例患者中，有5例（71%）有所改善。值得注意的是，接受有创机械通气的30例患者中有17例（57%）拔除气管插管，接受ecmo的4例患者中有3例（75%）停止ecmo支持；且最后一次随访时全部存活。图2显示了各患者的氧气支持级别的变化情况。截至最近一次随访时，53例患者中有25例（47%）已出院（其中接受有创通气支持的患者的出院比例为24%[34例患者中的8例]，接受无创氧气支持患者的出院比例为89%[19例患者中的17例]）。

临床改善的定义为患者的6分等级量表评分下降2分及2分以上或者顺利出院；截至28天随访期，通过kaplan–meier分析得出临床改善的累积发生率是84%（95%置信区间[ci]，70-99）（图3a）。有创通气患者的临床改善发生率低于无创通气患者（临床改善的风险比，0.33；95% ci，0.16-0.68），而且70岁及以上患者的临床改善发生率也较低（与50岁以下患者相比的风险比，0.29；95% ci，0.11-0.74）（图3c）。患者的性别、入组地域、合并症和瑞德西韦治疗开始之前的症状持续时间与临床改善无显著相关性（表s1）。

53例患者中，有7例（13%）在完成瑞姆昔韦治疗后死亡，其中包括6例接受有创通气的患者（在接受有创通气的34例患者中占比18%），以及1例接受无创氧气支持的患者（在接受无创氧气支持的19例患者中占比5%）（有关病例概况请参见补充附录）。从开始瑞德西韦治疗至死亡的中位间隔时间为15天（四分位距，9-17）。自入院之日起统计，总死亡率是0.56/100住院日（95% ci，0.14-0.97），接受有创通气的患者（0.57/100住院日，95% ci，0-1.2]）与接受无创通气的患者（0.51/100住院日；95% ci，0.07-1.1]）之间没有显著性差异。

70岁或以上患者的死亡风险较高（与70岁以下的患者相比，风险比为11.34；95% ci为1.36-94.17）；基线时血清肌酐较高的患者死亡风险也较高（每mg/dl的风险比为1.91；95% ci：1.22-2.99）。与接受无创氧气支持的患者相比，接受有创通气的患者的死亡风险比为2.78（95% ci，0.33-23.19）（表s2）。

图1. 基线和治疗后的氧气支持状态。

图2. 各患者的氧气支持状态较基线的变化。

随访期间共有32例患者（60%）报告了不良事件（表2）。最常见的不良事件包括肝酶升高、腹泻、皮疹、肾功能损害和低血压。一般而言，接受有创通气的患者中不良事件更为常见。共有12例患者（23%）出现严重不良事件。最常见的严重不良事件（包括多器官功能障碍综合症、感染性休克、急性肾损伤和低血压）发生于基线时接受有创通气的患者。

4例患者（8%）提前终止了瑞地昔韦治疗：1例由于之前合并的肾功能衰竭加重，1例由于多器官功能衰竭，2例由于转氨酶升高，其中1例出现斑丘疹。

考虑到该同情用药项目的性质，我们仅收集了数量有限的实验室检测数据。在随访期间，血清alt、ast和肌酐的中位值有波动（图s2）。

图3. 从基线至第36天的临床改善的累积发生率。

我们分别列出了整个队列、根据基线通气状态进行分层的队列以及根据年龄分层的队列的改善情况。

表2. 不良事件总结

*不良事件的术语根据《药事管理标准医学术语集》（medical dictionary for regulatory activities）第22.1版制定。肝酶升高包括以下术语：肝酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和转氨酶升高。2例患者因肝酶升高而停止瑞德西韦治疗。

迄今为止尚无证实对covid-19患者有效的治疗方法。这份初步报告描述了接受瑞德西韦治疗的一个人数较少的covid-19重症患者队列的临床结局。目前有几项正在进行中的瑞德西韦治疗covid-19的随机对照试验，这些试验的数据很快将提供关于其安全性和疗效的更详实证据，而这一同情用药项目中观察到的结局是截至目前的最高质量数据。

具体而言，68%患者的氧气支持分级有所改善，中位18天随访期间的总死亡率为13%。在近期一项洛匹那韦-利托那韦治疗covid-19住院患者的随机对照试验中，28天死亡率为22% [10]。需要指出的是，在上述试验的199例患者中，基线时只有1例接受有创通气。在主要来自中国的病例系列和队列研究中，报告的重症病例死亡率为17%~78%，重症病例的定义为需要送入重症监护病房、需要有创通气或同时需要这两者[23-28]。例如在中国武汉的201例住院患者中，总死亡率为22%，在接受有创机械通气的患者中，死亡率为66%（44/67）[7]。

相比之下，考虑到本项目中患者人群的疾病严重程度，这一瑞德西韦同情用药队列中13%的死亡率引人关注；但本项目纳入的患者与其他论文中研究的患者不具有直接可比性。例如在本项目的瑞德西韦治疗患者中，有64%在基线时接受有创通气（包括8%接受ecmo治疗的患者），而该亚组的死亡率为18%（与之相比，接受无创氧气支持的患者的死亡率为5.3%），且大多数患者（75%）为男性，年龄超过60岁，并有合并症。

遗憾的是，我们的同情用药项目未收集用于证实瑞德西韦抗病毒效果以及基线病毒载量与病毒抑制作用及临床应答（如果有的话）之间关联的病毒载量数据。此外，在本研究中，瑞德西韦治疗的持续时间并不完全一致，主要原因是临床状况改善后患者出院。目前进行中的随机试验正在评估较短疗程（例如5天，而非本研究中的10天）的效果，从而可以让更多患者在大流行期间得到治疗。

在同情用药队列接受瑞德西韦短期治疗期间，我们未发现新的安全性信号。非临床毒理学研究显示了肾脏异常，但未观察到瑞德西韦导致肾毒性的明确证据。与在健康志愿者和埃博拉病毒感染患者研究中观察到的情况相同，我们在covid-19重症患者队列中观察到alt、ast或这两项指标轻度至中度升高[18,19]。然而，考虑到covid-19患者的肝功能障碍发生率，我们难以将肝毒性归因于瑞德西韦或基础疾病[29]。瑞德西韦用于covid-19患者的安全性和副作用需经过安慰剂对照试验的评估。

对本研究结果的解读受到以下因素的限制：队列规模小、随访时间相对短、可能有本项目性质所造成的缺失数据、在最初治疗的患者中有8例的信息缺失以及缺少随机对照组。虽然最后一项导致我们无法得出明确结论，但与文献中的同期队列（预期其综合治疗与我们的队列一致）所做的比较提示瑞德西韦对covid-19重症患者可能有临床益处。但也可能有其他因素导致了结局差异，包括支持性治疗的类型（例如合并用药或通气操作的差异）以及医疗机构治疗方案和住院标准的差异。此外，将有创通气作为疾病严重程度的替代指标可能受到特定机构可供使用的呼吸机数量的影响。这些非对照数据的结果将为正在进行中的瑞德西韦治疗covid-19的随机、安慰剂对照试验提供信息。