众里寻他百余载，阿尔茨海默症病因或与疱疹病毒有关
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撰文 | 何东明
责编 | 惠家明
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“先是病毒入脑，接着大脑机能衰退，最后失去自我。”这不仅是电影《生化危机》中的虚构片段，也可能是阿尔茨海默症（alzheimer disease，简称ad）潜在的发病过程。6月21日，美国西奈山伊坎医学院遗传学与基因组学副教授joel dudley领衔的团队在neuron杂志发表文章称：两种可引起儿童皮疹的常见疱疹病毒竟然与阿尔茨海默症有密切关联，甚至有可能是诱发病因[1]。
众所周知，阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，在老年人群中常见。一旦被它缠身，患者就会表现出记忆和认知功能的衰退，最终彻底丧失自理能力。我国当前的阿尔茨海默症患者总人数接近800万，居世界第一，并且每年还会新增30万[2]。你不难发现身边偶尔会有一些老人眼神无光，总是疲累、忧愁。而最令人伤心的是，他们已经完全认不出自己的亲人。在国内，治疗和看护阿尔茨海默症患者的费用不是一笔小数字。在美国，这种病症仅一年就要消耗上千亿美元的治疗和护理费用，无疑给病患家庭和整个社会带来了沉重负担[3]。
为了找到阿尔茨海默症的病因，几代科学家已经苦苦寻觅了一百多年。遗憾的是，至今为止我们仍不清楚其确切的发病机制。经典理论认为，阿尔茨海默症的病因可能主要是“β淀粉样蛋白（ amyloid-beta，简称aβ蛋白，主要有aβ40/aβ42）在脑部沉积”与“神经细胞微管的tau蛋白磷酸化”，并对神经细胞产生了毒性。常见的诊断与治疗药物也都是围绕这些因素来展开，但都没有取得实质性的突破。所以说，现在的治疗方案可能没有抓住真正的“病根”。在最新的研究论文中，研究者把矛头指向了疱疹病毒。若果真如此，那可真是“众里寻他百余度，ad元凶竟有疱疹病毒”。
实际上，病毒诱发阿尔茨海默症的说法并不是石破天惊的新观点，这类假说已存在超过半世纪了[4]。“aβ蛋白也是人体自然产生的一种抗感染多肽，在细菌、真菌和病毒感染时会显著上调，参与抗感染反应。病原体感染可导致aβ聚集，因此，可能引发ad。”中国科学院武汉病毒所研究员罗敏华（未参与研究）告诉《知识分子》。
既然由病毒带来的免疫反应（如主流认为的aβ蛋白聚集）可以诱发阿尔茨海默症，那么究竟是哪些病毒在充当祸首？
为了找出这些病毒的真身，也为了寻找治疗药物的有效靶点，研究者构建了晚发型阿尔茨海默症病人相关病毒组的多尺度分子互作网络，用以进行数据分析。他们将患者死后的脑组织样本进行了基因组学、转录组学、蛋白质组学等角度的分析，结果发现：与健康人和早期患者相比，晚期患者脑中的人疱疹病毒6a（hhv-6a）和7（hhv-7）数量显著增加，并且这一现象在不同地区人群中普遍存在。计算机建模分析的结果也显示，病毒基因及其产物参与并调控了宿主脑内阿尔茨海默症的发生过程。
►受到hhv-6a型疱疹病毒攻击的人类细胞（图片来源：wikimedia）
具体来说，疱疹病毒的多少与app蛋白（如apbb2，appbp2等）的代谢存在紧密的调控关系，而后者正是阿尔茨海默症重要的调控分子。数量性状基因座比较分析发现，宿主体内疱疹病毒相关的数量性状基因座（quantitative trait locus，控制数量性状的基因在基因组中的位置）与阿尔茨海默症相关的基因座具有良好的相关性，尤以hhv-6a为显著。像这样的相关性证据，文章作者还给出了很多。比如，阿尔茨海默症的风险基因出现情况与人体对两种疱疹病毒易感性有较好相关性。而病毒的活性与阿尔茨海默症的主要神经病理学特征也有着较高的一致性，这些特征包括aβ蛋白沉积带来的老年斑、tau蛋白磷酸化所促发的神经原纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元的缺失，以及失忆与其他神经异常。
但是，这就能说明疱疹病毒就是阿尔茨海默症的真正病因吗？我们恐怕还不能下此定论，因为“相关关系”和“因果关系”是两码事。举个生活中的例子：西瓜和冰淇淋都是夏天卖得多、冬天卖得少，相关性非常高，但是西瓜和冰淇淋的销量并没有什么因果关系，二者只是共同随气温变化。同样的，该篇论文体现出了疱疹病毒与阿尔茨海默症的紧密相关性以及潜在的因果关系。这些数据可以用来佐证“病毒导致阿尔茨海默病”的假说，但还达不到将其证明的地步。
香港科技大学教授叶玉如（未参与研究）在接受《知识分子》采访时评论道：“我们可以认为病毒感染是ad的风险因素之一，但还需要更多纵向追踪的流行病学数据，也需要更深入研究病毒感染与遗传因素、环境因素的相互作用。”她还谈到“另一篇即将发表在neuron上的论文发现，abeta42蛋白（aβ蛋白的一种）将疱疹病毒包裹起来，从而起到保护神经元的作用”。
如前文所述，我们已经知道aβ蛋白过多沉积是阿尔茨海默症的发病因素之一。如果能够证明aβ蛋白是大脑抵抗疱疹病毒入侵的“武器”，也就意味着是疱疹病毒诱发了阿尔茨海默症。可以说，叶玉如提到的新研究与这篇论文都支持了疱疹病毒诱发阿尔茨海默症的假设。
“病毒感染，尤其是疱疹病毒的潜伏与激活反复发作的慢性/持续性感染，在ad的发生、发展、转归中的作用与机制值得进一步深入研究，可能是一个新的突破点。” 罗敏华告诉《知识分子》。 目前，美国老年研究所已经在行动了。他们资助了一个项目，用以测试抗病毒药物对阿尔茨海默症的疗效。另外，他们还想尝试干预病毒与大脑的互动过程，控制免疫响应的程度，以防止免疫反应加速阿尔茨海默症的发展[5]。
距阿尔茨海默症首次被发现已过了百余年，但人类在它面前至今仍然显得力不从心。循因治病方能准确而有效，因此，这一研究有可能为解决困扰医学界多年的药物研发问题提供新思路。不仅如此，此次研究对阿尔茨海默症的早期诊断也有意义。论文提到，病症初期会出现c2h2-tf蛋白失调、g4序列异常等现象，这些检测指标有望加入现有的诊断方法中。
当然，研究者仍留下了许多紧要的问题等待同行们解答。论文认为疱疹病毒会对大脑产生影响，可是大脑中又是哪些细胞负责回应病毒，并最终招来阿尔茨海默症的？可能是小神经胶质细胞，也可能是他者，但具体答案还不得而知。对此，论文作者dudley在接受美国国家公共电台（npr）采访时，形象地用社交软件打了个比方：“假如病毒是发推特的，那么回复推特的是谁呢？”谜底或许很快就会揭晓。
参考文献:
[1]ben readhead，et al., multiscale analysis of independent alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus，neuron,2018.05.023
[2]http://china.cnr.cn/yaowen/20170922/t20170922_523960090.shtml
[3]http://www.cpi.gov.cn/publish/default/hyzx/content/2018032210092114256.htm
[4]sjogren, t., sjogren, h., and lindgren, a.g. (1952). morbus alzheimer and morbus pick; a genetic, clinical and patho-anatomical study. acta psychiatr. neurol. scand., suppl. 82, 1–152.
[5]https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/21/621908340/researchers-find-herpes-viruses-in-brains-marked-by-alzheimers-disease?linkid=53683198
