难治性癫痫为何难治疗？研究者发现其竟与脑瘤相关
发育早期神经祖细胞突变与癫痫发生的模型图，图片来自nature medicine
撰文 | 何东明
责编 | 叶水送
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小儿难治性癫痫患者生活质量显著下降，早亡风险增高，临床上还发现，抗癫痫药治疗对约25%癫痫患者无效，但原因不明。这种难治性癫痫至今仍是一个重要的医学挑战。
近日，nature medicine杂志公布一项报告称，常见于神经节细胞胶质瘤（ganglioglioma）的蛋白激酶braf-v600e突变被证实是难治性癫痫的重要病因，并发现其与下游信号分子re1沉默转录因子（rest），有望成为新的治疗靶点。
实验设计的方案，图片来源nature medicine
这项研究由韩国高等科学技术研究院李郑浩教授领导。通过构建在早期大脑发育过程中携带braf-v600e体细胞突变的小鼠模型，研究者发现具有突变的神经祖细胞会致使小鼠出现癫痫，而突变的神经胶质细胞则导致胶质瘤，这与近来发现某些胶质母细胞瘤起源于神经干细胞的结果相符。
通过对携带该突变的病人大脑样本的rna测序分析发现，突触传递、神经系统发育和突触可塑性调节的蛋白质mrna表达下调，并发现是该突变致使rest上调所介导的。
静脉注射braf-v600e抑制剂vemurafenib可使模型小鼠的癫痫症状显著减轻
图片来源，nature medicine
为此，研究者还通过静脉注射美国fda批准的braf-v600e抑制剂维罗非尼（vemurafenib），以及人为地干预以下调rest表达，都可使模型小鼠的癫痫症状显著减轻。
不过，有专家指出维罗非尼口服没有效果，可能由于其血脑屏障通透性差，因此治疗脑瘤的braf-v600e突变抑制剂是潜在癫痫治疗药物，但仍需考虑一些问题如安全性与何时停止用药。
参考资料
1.koh h. y. et al. braf somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors.nature mediine. 24, 1662–1668（2018）.
2.mulcahy levy jm, mcmahon m. linking brain tumors and epileptic seizures,nature medicine. 24, 1638–1639 (2018).
