清华大学医学院学者揭示代谢分子肌酸的免疫调节功能
● ● ●
2019年8月6日，清华大学医学院胡小玉课题组联合药学院陈立功课题组在《immunity》杂志在线发表了题为“slc6a8-mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses”的研究论文。该文章揭示了l-精氨酸的下游代谢产物肌酸能够抑制ifn-γ介导的巨噬细胞活化[以下简称m(ifn-γ)]，并同时可以促进il-4介导的巨噬细胞活化[以下简称m(il-4)]。
探索免疫应答与代谢通路之间的关系是近几年很火热的研究领域，在巨噬细胞中，由代谢酶inos和arginase 1介导的两条l-精氨酸代谢通路分别在m(ifn-γ)和m(il-4)过程中扮演着至关重要的角色，而l-精氨酸的另外一条代谢途径—肌酸代谢在巨噬细胞中的功能鲜为人知，于是，课题组研究人员选取肌酸代谢作为研究靶点，旨在阐明肌酸是否也对巨噬细胞活化有关键作用。
在课题研究初期，寻求“表型”是免疫学研究的重中之重，一个有意义的表型决定着这个课题的研究质量。课题组研究人员在一开始也陷入寻找肌酸在巨噬细胞中有何功能的困境当中。在长时间尝试了各种体内和体外的实验后，他们发现在生理状态下，巨噬细胞缺少肌酸并不会影响其发育和吞噬功能。此外，在脂多糖lps刺激的条件下，肌酸缺失也不会影响巨噬细胞中lps介导的下游信号通路和基因表达。这些实验结果一度让研究人员认为肌酸在巨噬细胞中可能没有什么功能，然而研究人员并没有放弃对肌酸功能的探索，直到有一天尝试了ifn-γ的刺激后，他们惊奇地发现肌酸缺失大大活化了巨噬细胞中ifn-γ介导的下游基因表达，如nos2和cxcl9等。并且体内实验也验证了肌酸在髓系细胞中缺失导致inos和cxcl9的表达显著提升，从而提高小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。
这些发现极大地激发了研究人员的探索兴趣，并驱使研究人员进一步揭示肌酸是如何抑制ifn-γ介导的基因表达的。因为肌酸是细胞内一种重要的能量介质，研究人员猜想肌酸是否会通过能量相关代谢通路来调控相关基因表达，然而大量实验表明肌酸缺失并不会影响巨噬细胞中ampk和mtor等代谢相关信号通路。就在一筹莫展之际，研究人员将目光重新聚集在ifn-γ介导的jak-stat1信号通路上。经过大量分子和生化实验分析，研究人员最后发现肌酸是以一种非atp依赖的方式抑制ifn-γ受体与jak2的相互作用来阻碍jak-stat1信号的传递，从而抑制下游基因表达。经过以上一番探索，肌酸在m(ifn-γ)中藏着的面纱被逐渐揭开，研究人员也没有停止探究的步伐，想继续研究肌酸在m(il-4)中的功能。利用类似的研究策略和长时间的探索之后，研究人员发现肌酸通过atp依赖性的染色质重塑来维持一些il-4关键靶基因的染色质开放程度并促进其表达，增强m(il-4)的活化，从而使巨噬细胞拥有更强的招募嗜酸性粒细胞和伤口修复的能力。
所以，肌酸与l-精氨酸中inos和arginase 1介导的两条代谢通路一样，在巨噬细胞中也发挥着重要功能，这三条代谢通路严密地调控着巨噬细胞的极化,形成一个精密的免疫代谢网络。肌酸在巨噬细胞中作为一类抗炎型代谢物，通过不同的机制来抑制m(ifn-γ)并提升m(il-4)活化，可以作为一个潜在的靶点用于治疗巨噬细胞极化紊乱带来的疾病，如动脉粥样硬化、肥胖、组织纤维化和肿瘤等，具有重要的生理意义。对肌酸功能的探索让人们能够更加全面地理解l-精氨酸在巨噬细胞中的代谢和功能，也揭示出了转运蛋白在免疫细胞中发挥着的重要作用，为巨噬细胞免疫代谢的研究打开了一扇新的窗户。
胡小玉课题组长期以来一直致力于研究巨噬细胞活化的分子机制，之前的研究主要集中在巨噬细胞内的免疫信号转导，如notch信号通路与巨噬细胞活化的关系、巨噬细胞活化的转录调控等。近些年来，胡小玉课题组发展了免疫代谢的新研究方向，旨在揭示机体免疫应答过程中的代谢调控机制，之前已在《cell host & microbe》等杂志中揭示了肠道上皮细胞通过营养感知的代谢信号调控宿主的抗菌能力，本论文的工作也体现了胡小玉课题组在巨噬细胞免疫代谢方向的研究已经走向成熟。
清华大学医学院胡小玉研究员和药学院陈立功研究员为本文的共同通讯作者，生命科学联合中心2014级直博生吉亮亮和药学院2015级博士生赵心彬为本文的共同第一作者。此外，来自胡小玉课题组的博士研究生张彬、康兰和来自陈立功课题组的博士研究生宋文欣均对本研究做出了重要贡献。该论文还得到了来自清华大学生命科学学院的颉伟研究员和美国特种外科医院的赵宝红博士的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、卫健委重大新药创制专项、清华大学-北京大学生命科学联合中学和清华大学免疫学研究所的资助。
原文链接：
注：本文转载自清华大学医学院。
