化疗之父与治疗梅毒的“魔法子弹”-凯时尊龙官网

化疗之父与治疗梅毒的“魔法子弹”

2022/06/14

导读

「创建一门科学，成为这门学问的国王。」

保罗·埃尔利希（paul ehrlich），化学疗法的先驱。科学史上罕见的奇才，他不只属于某一学科，他是有机化学家、组织学家、免疫学家和药物学家。

1854年3月14日，保罗·埃尔利希出生于普鲁士的斯特雷伦（今属波兰）。他在血液学、免疫学做出先驱性工作，第一个推出抗菌类化学药物治疗方法，有效治疗梅毒。他被公认为化学疗法之父。

法兰克福历史博物馆展览，埃尔利希杂乱的工作室

一个痴迷于染色的少年

埃尔利希出生于富裕的工商业犹太家庭，父亲是一位犹太医生。他自幼饱尝了种族歧视的痛苦，立志当一名良医，济世救人。他的表哥怀格特（karl weigert）是细菌学家，埃尔利希十几岁的时候，表哥教埃尔利希用化学染料给细胞染色，然后在显微镜下观察细胞，使埃尔利希对细胞染料产生了浓厚的兴趣，从此一发不可收拾。

1872 年至 1877 年间，埃尔利希在布雷斯劳大学、斯特拉斯堡大学和弗莱堡大学学习医学，一边继续做着细胞染色实验。在教授们眼里，埃尔利希是一个前途堪忧的学生，认为染色会导致其“玩物丧志”，根本无暇学习更有用的技能。

1878年，埃尔利希在莱比锡获得博士学位，论文题目是《动物组织染色的理论和实践》。虽然接受的是医师培训，但埃尔利希痴迷于实验室工作以及组织样本和血液白细胞的染料染色。
毕业那年，埃尔利希成为著名的柏林药学医院弗雷里希斯（frerichs）教授的助手，那里的研究条件非常好。埃尔利希把所有染料以酸、碱、中性三种做了分类。他之后命名这些细胞为嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞和肥大细胞。他对血细胞中类核染色体的染色，奠定了他后来血液学和组织染色工作的基础。
1882年，埃尔利希发表了给结核杆菌染色的方法。这种染色方法，经后人调整后，至今还在使用。现代细菌学家用到很多的格拉姆（gram）细菌染色法，也是以此为基础。

保罗·埃尔利希和他染的淋巴细胞

在研发肝组织染色的新方法时，埃尔利希发现亚甲蓝可以治疗神经疾病。他还追踪了伤寒病人尿液中的化学反应，检验了多种退烧药，并为治疗眼疾提供宝贵建议。
总的来说，1879-1885年间，他发表了37篇论文，而他自己最看重的是《有机体对氧气的需求》（das sauerstoff-bedürfniss des organismus）。

发现“侧链”

1890年，埃尔利希加入传染病研究所，成为罗伯特·科赫（robert koch）的助手，从此开始免疫学研究。之后，他成为医疗血清研究所的负责人，主要的免疫学研究是关于溶血素。
埃尔利希证明了，毒素-抗毒素的反应，就像化学反应一样遇热加速遇冷减速。此外，毒素-抗毒素的含量因为各种原因总是不一样，因此需要建立一个标准，能够准确测量抗毒素的含量。他协助传染病研究所的同事埃米尔·冯·贝林（emil von behring）标准化了抗白喉的血清，设计出测定单位抗毒素含量的方法，建立了此后血清标准化的基础。

虽然埃尔利希对抗血清的标准化生产作出了杰出贡献，1901年也获得了第一届诺贝尔奖的提名，但因为种种原因诺奖还是只颁给了贝林。埃尔利希并没有灰心，他仍然继续着他的研究，他思考着为什么疫苗和抗血清可以保护我们免受病原体的危害。

1897年，埃尔利希提出了侧链假说来解释这个现象。他猜想，病原体可以像细胞所需的营养物质一样与细胞上表达的“侧链”（后命名为“受体”）结合。每个细胞上都表达着很多不同种类的“侧链”与所需的不同营养物质结合。在病原体侵入人体发生感染的时候，这些侧链就会竞争性地和病原体相结合，而细胞会产生补偿作用从而表达更多的侧链，这些侧链随即会流到血液中去，当再次感染的时候它们就会与病原体结合，阻止病原体的后继感染。当然，我们现在知道真正发挥作用的其实是b细胞产生的抗体，侧链假说虽然已经被证明是不正确的。但是在100多年前，埃尔利希的猜想已经是非常前沿，也正是他的猜想奠定了之后对b细胞以及抗体产生机制的基础。1908年，他由于对免疫学的杰出贡献而获得诺贝尔生理医学奖。

保罗·埃尔利希画的侧链假说的示意图

埃尔利希对免疫学的研究不仅仅如此，早在100多年前，他已经预示了自我免疫（对自身抗原产生了过激的免疫反应，是自身免疫疾病的病因）的存在，他称自我免疫为“horror autotoxicus"(恐怖的自我毒性)。1995年，日本的坂口志文教授在此基础上发现了调节性t细胞，从而打开了免疫宽容领域的大门。

寻找“魔法子弹”

不同的细胞器会染上不同的颜色。埃尔利希于是想到，细胞里一定是发生了化学反应，而这些反应形成了细胞进程的基础。从这个想法出发，他推理认为，化学试剂可被用来治疗生病的细胞或者破坏感染原，那能不能从染料中找到一种只会杀死病原体而对人体无害的物质呢？就像一种“魔法子弹”。从那个时候开始，寻找“魔法子弹”就成为了埃尔利希一辈子的目标。

1899年，他被任命为法兰克福实验医疗研究所的所长。刚一上任，他就召集团队去寻找梦想中的“魔法子弹“。一开始，埃尔利希选择的是“非洲昏睡病” 。昏睡病是一种流行于非洲中部地区的传染病，病人染病后常常在昏睡中死去。十四世纪马里的国王就染上了这种昏睡病，即便有最好的医疗条件，还是在两年后昏睡而死。人们对这种神秘的疾病有种种猜测，有的说是因为喝酒太多，有的说是食物中毒。但是直到人们对微生物有了一定的认识之后才发现昏睡病的真正病因——寄生虫。虽然当时已经证实了昏睡病是由于一种锥体虫的寄生虫感染造成的，但是却依旧没有有效的治疗方法。埃尔利希在助手帮助下，尝试了几百种化学物质，和日本助手志贺证明“锥红”对治疗锥虫病有效。

电子显微镜下的锥体虫

梅毒特效药的研发

15世纪梅毒在法国军队中爆发，这是有记载的第一次大规模爆发，之后梅毒席卷整个欧洲，成为传染性最强的疾病之一，上百万欧洲人都感染了这种可怕的疾病。

梅毒还没被正式命名前，欧洲各国互相“甩锅”，意大利人称之为“法国病”，法国人则叫它“意大利病”。浩劫面前，各种离奇治疗方案层出不穷：比如异想天开地希望蒸桑拿将梅毒蒸出去，江湖骗子兜售含有水银的巧克力饮料。虽然水银能杀死梅毒病原体，减轻症状，但众所周知，水银对人体也有毒。两害相权取其轻，患者不得不服用水银，当时有一种流行的说法“一夜风流情，一生水银伴”。

1498年，医生使用水银治疗梅毒患者

类似的还有所谓的“铅液疗法”，用浸入了含铅液体的布条敷于患处，他们相信这样能缓解溃烂的症状。采用汞、铅、砷这类有毒物质治疗的历史延续到20世纪，发展出了更先进的熏蒸疗法。

熏蒸法治疗梅毒

这类疗法虽然对早期的性病有一定的抑制作用，但其本身的毒性甚至加速了患者的死亡。不过，以毒攻毒倒也不是一无是处，这种理念对人类第一种抗菌类药物的发明有很大的启发。

梅毒是通过性传播的，但导致它的微生物梅毒螺旋体直到1905年才被发现。霍夫曼（e.hoffmann）和绍丁（fritz schaudinn）发现引起梅毒的生物体梅毒螺旋体。埃尔利希设计了一些新的砷化合物。他团队中的秦佐八郎找到了用梅毒螺旋体感染兔子的方法。1909年，秦佐八郎发现“六〇六”号试剂（砷凡纳明）能使感染梅毒的兔子康复。随后进行的临床试验结果也表明，“六〇六”是第一种能有效地治疗梅毒而毒副作用又较小的药物。推向市场当然受到了不小的阻力，但后来大家普遍接受了“六〇六”。

埃尔利希与秦佐八郎一。图片来源: wikimedia cc by 2.0

虽然“六〇六”还是有一定的副作用，但在青霉素出现之前，它都是治疗梅毒最好的药物。也许很多人不明白“六〇六”的伟大，认为不就是经过多次实验发现的一种新药物吗？

“六〇六”，胂凡钠明，亦称“洒尔佛散”，图为1936年洒尔佛散样本。图片来源：science history institute

其实并没有那么简单， “六〇六”是历史上第一种抗菌化学药物，是人类目的明确且成功修饰的第一种有效抗菌药品，因此埃尔利希也得到了 “化学疗法之父” 的美誉。

1912年，溶解性更好，更易操作，但疗效稍差的新胂凡钠明（同为化合物）上市。洒尔佛散和新胂凡钠明几十年来都保持着治疗梅毒重磅药物的地位，直到 20世纪40年代抗生素问世。巨大的成功让埃尔利希成为公众英雄，好莱坞还紧跟节奏拍了一部电影《埃尔利希博士的魔法子弹》。然而当时纳粹政府反对向一位犹太科学家致敬，曾经试图剥夺这部电影在德国上映的机会。

埃尔利希博士的魔法子弹电影海报。图片来源：imdb

将生命献给科学

埃尔利希的学术成就，从一个小故事可以看出：1914年他60岁生日那天，来自全世界的医界、学界甚至政界都拍发电报祝贺，据法兰克福电报局资料，当天上午11时，来自全世界各地的贺电已经超出500封！

尽管他的职业生涯中获得了多项荣誉和奖项，埃尔利希在他的生活中不得不与偏见、嫉妒和无知作斗争。这样一个国际知名的诺贝尔奖得主，却始终无法得到一个正教授职位，因为当时的帝国大学中，犹太人要登上正教授教席难上加难。1914年犹太人社群出资成立法兰克福大学，他才成为创校的医学院教授。他也被提名为法兰克福大学校长候选人，但因健康因素推辞。另外，帝国也表示要颁赠他勋位，但是他坚持自己的犹太身份不愿改宗，因而拒绝。他说：“我们将我们的生命献给科学，而不是用来追求头衔。”

他确实将生命献给科学，毕生投入医学研究近40年，家里也堆满实验器材与论文。家人抱怨，他极少度假，即使度假，也常会突然提前结束假期返回实验室。平常工作之外，他除了抽烟以及阅读侦探小说，几无其它兴趣（他最爱的作者就是同为医界同事的柯南道尔，书架上还摆着柯南道尔的照片）。1914年，他任法兰克福大学教授，因为健康恶化不得不戒烟。第一次世界大战爆发后，埃尔利希心情陷入抑郁，并于当年圣诞节前后发作了中风。1915年8月20日，埃尔利希在巴特洪堡度假中发作第二次中风，不幸逝世，享年61岁。

他终于放下了显微镜，不再侦查破解人体之谜。

埃米尔·冯·贝林在他的葬礼上致词说：“埃尔利希创建了一门科学，他在这门学问里是国王，全世界的无数师生都属于这个王国。”1901年获得首届诺贝尔生理学或医学奖的冯·贝林如此称赞埃尔利希。

埃尔利希过世后多年，纳粹才上台，他虽免于经历种族主义的疯狂，但其犹太人身份，也使得他的研究成果在1930年代成为被“清洗”的对象。早在1910年时，他工作多年的法兰克福市已有路名以他为名，但是纳粹上台后，纳粹对于这个犹太科学家绝口不提，反而大肆宣扬“纯正雅利安人”的冯·贝林才是德国学界的骄傲。于是，埃尔利希这个在德国受教育、训练、工作、用德语教学研究发表论文的“非雅利安人”，这个为德国赢得诺贝尔医学奖的“非雅利安人”，遂被纳粹政权从历史中抹去。保罗·埃尔利希路在1938年被纳粹改名，埃尔利希的遗孀也带着他的手稿著作流亡美国。

保罗·埃尔利希肖像。图片来源: wikimedia cc by 2.0

战后，埃尔利希路才被改回，而在汉堡、杜宾根、吕北克等各大德国城市也有路名以埃尔利希为名纪念他。后来，德国的200马克纸币上正面印的就是他的肖像，背面是他用来观测病毒的显微镜。纸币中的他在法兰克福的历史建筑前，戴着圆圆的眼镜，满头白发，花白络腮胡，看起来既像现代的典型德国教授，神情却又有一点中世纪炼金术士的虔诚。

德国200马克的旧纸币，正面即埃尔利希。图片来源: wikipedia cc by 2.0

为了纪念埃尔利希，2009年7月德国联邦疫苗和生物医学研究所改名为“保罗· 埃尔利希研究所”。目前，该研究所主要负责对疫苗的安全性进行评估。

保罗· 埃尔利希研究所

法兰克福大学在战后设立埃尔利希基金会，基金会每年在法兰克福保罗教堂颁赠“保罗·埃尔利希奖”给全世界在免疫及病毒医学有卓越成就的研究者，这是生医领域最重要的奖项。1952年，该奖与为纪念保罗·埃尔利希的好友、著名的化学家路德维希·达姆施泰特而设立的“路德维希·达姆施泰特奖金”合并为现在的“保罗·埃尔利希-路德维希·达姆施泰特奖”（paul ehrlich and ludwig darmstaedter prize）。截至 2022 年共颁发过68次（1955, 1957, 1959三年暂停），获奖科研人员达133名（包括多人分享一个奖）。获此殊荣的科学家中，大多数来自免疫学、血液学、微生物学和化学疗法等领域。

每个“保罗·埃尔利希-路德维希·达姆施泰特奖”的获奖者都会获得一个印有保罗·埃尔利希的金质纪念章

埃尔利希是一位伟大、敬业的研究人员。他正直、谦虚，又很有幽默感，同时精力充沛。作为一个完美主义者，他以无限的精力和热情重新测试、质疑和讨论研究成果。他坚信任何方法、工具、方法或疗法都可以通过精确的观察和细致的科学工作来改进。埃利希用出色的能力和学术洞察力证明事实确实如此——这些美德让更多人相信这位开创性的研究人员确实是一个天才。

虽然后来人们发现了更好的治疗方法，但是埃尔利希的卓越才华、谦虚气度以及他首创的化学疗法，将永远被人们所铭记。

参考资料

[1] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1908/summary/
[2]https://baike.baidu.com/tashuo/browse/content?id=afa769b975b6c441c9cfd734&lemmaid=596121&fromlemmamodule=pcbottom
[3] https://www.karger.com/article/fulltext/443526
[4] 科学历史上的今天——保罗·埃尔利希（paul ehrlich）， s椒
[5] 能把毒素带进癌细胞的魔法子弹，期待它飞得更久更远，丁零
[6] 我们将生命献给科学──诺贝尔医学奖得主埃尔利希逝世百年，蔡庆桦
[7] 埃尔利希：四次与诺贝尔奖结缘的人，聂广

制版｜小圭月

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