刘小乐：如何实现癌症的精准化、个性化治疗？-凯时尊龙官网

讲者 | 刘小乐

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非常感谢潘院士的介绍，还有墨子沙龙给我这样一个机会，跟大家一起交流我们现在做的科研工作。先做一下具体的科普，2015年的时候，当时世界上的统计是每有六个人去世，其中就有一个死于癌症。而现在在发达国家，这本书写的是每三个人就有一个人得癌症，所以癌症会是一个很大的问题。

在七十年代的时候，美国曾经有一个计划叫“向癌症挑战”（the waron cancer），这个当时是尼克松总统发动起来的，这也是我们dana-farber的创始人，sidney farber联合mary lasker鼓动richard nixon有这个想法。

sidney farber是我们研究院的创始人，他最开始是用化疗来治疗癌症的，是给小孩治白血病的。但那个时候大家觉得我们只要花足够多的钱和精力，就会马上治愈癌症。只是那个时候大家对癌症的机制并不了解，有点像还在学牛顿力学，就想做一个原子弹一样，其实结果并不是非常成功。

那么在过去这些年，传统的治疗癌症的办法主要是做手术来切，用化疗毒死癌症细胞或者用放疗烧死癌细胞。但是这个都不是非常好用。在九十年代之后，开始有靶向药物。

现在这些年做精准医疗，主要是如果一个病人到了一个手术的地方，或者是癌症医院，他已经被确诊得了癌症，我们就从他的肿瘤里面提出来一些组织，把里面的dna拿去测序，现在国内也有很多这样的公司。

在我们dana-farber癌症研究所，每个癌症病人到这里只要确诊了，他的第一个dna测序都是免费的，我们有慈善机构给他们捐钱，让我们来做。目的就是说如果我们能够找到某一些基因，发现它有一些特异的变异，也许那个变异的基因正好可以用一个药，把这个基因的功能抑制住，这样可以给病人找到一个靶向药物，它只杀死癌症细胞，而不杀伤正常细胞。

病人在做这种测序的时候，他的期望值非常高的，希望马上得到一个药就治愈了。但是实际上大部分测序的这些变异的数据，现在没有办法找到一个特用的给这个变异的药。即使能够找到药，现有很多的靶向药病人可以吃上几个月或者一两年，可能就产生抗药性。对于一些变异非常多的肿瘤，比如说黑色素皮肤瘤，是因为紫外线照射，还有比如说肺癌是因为吸烟、环境污染造成的，它的变异就比较多。如果我们用一个靶向药物，针对某一个变异的话，其他的变异就很容易产生抗药性。所以对于这种多变异的肿瘤，其实原先的治疗办法并不是很好。

每年《科学》杂志到年底的时候，它就排一下过去这一年，科学里面的十大发现。2013年的时候排出来的十大发现，第一个就是癌症免疫治疗。

我们给大家看看癌症免疫治疗大概是怎么回事。我们正常的血液里面，不只是红血球给大家输送养料和氧气，还有很多的免疫细胞，包括t细胞、b细胞，这些细胞表面都有一个受体。大家可以想像一下免疫细胞，免疫细胞相当于我们体内的哨兵，它通过表面的受体能够看出哪些东西是我自己和不是我自己的。

其实我们体内所有在血液里面循环的t细胞和b细胞，都是不识别自己的，因为识别自己就叫自身免疫了。它们应该识别的都是外源来的东西，比如细菌感染、病毒感染，它就觉得这个不是我，就知道这是坏人把它打死。

举个例子，正常的细胞像良民一样，表面上都有一种特别的受体，会把自己一些降解的正常蛋白放到细胞表面上来，让我们的免疫哨兵检查，你看我这些都是正常的，我们的哨兵看这都是没事，挺好。

如果外界来了一个细菌或者病毒，它感染了这个细胞之后，这个细胞里面就会放出来一些长的非常不一样的东西，我们的t细胞和b细胞很快就识别出来这是一个坏人，想办法杀死。

肿瘤的细胞因为dna是有变异的，也会产生一些蛋白，跟原来正常的人类细胞的蛋白不一样，这时候也会给哨兵识别出来。那么这个时候，t细胞和b细胞，就要想办法把它给杀死了。只是肿瘤细胞非常狡猾，它们学会了一个特别的办法，大家看它在这个地方，就专门有一个办法能放出一些东西来，我们大家可以想像这是什么呢？就是它掏出来一个茅台，把哨兵给灌醉了。

所以很多时候我们把肿瘤拿来切片的话，就会发现其实免疫细胞就在肿瘤的旁边，但是它却不去杀死肿瘤细胞。现在最常见的这些抗体抑制剂的药，是一个抗体药，它主要是把t细胞和肿瘤细胞中间的可能传递的信号堵住了，相当于是拿一盆冷水，把哨兵给浇醒了。它就会赶快看看我身边的细胞怎么回事，就发现这是一个癌症细胞，跟正常的细胞非常不一样，于是就会把它杀死。

这个药非常好的一点，就是我们以前最难治的癌症，也就是变异越多的癌症，其实长的越跟正常细胞差得远，最容易被我们的t细胞识别出来，把它给杀死，所以最难治的癌症其实现在是最好治的，比如说黑色素皮肤瘤还有肺癌。美国原来的总统吉米·卡特就是得了黑色素皮肤瘤，本来以为是没有希望了，是已经扩散了的癌症，但是用了现在这个免疫检查点抑制剂彻底治好了，再一看一点都没有了。

癌症免疫是可以把病人彻底治好的，而且一个非常可喜的消息是，这是美国施贵宝公司当时做的一个pd-1的抗体，昨天我们刚刚得到信息，中国的cfda已经把它正式批了临床药检，现在可以在中国病人身上用了。以前病人都是要到香港或者美国买这个药，现在在中国（内地）就可以批示了。

只是这个还不能解决所有的问题，只有少部分病人从这个药获益。比如在恶黑（色素瘤）里面，现在大概是50%到60%病人做的很好，在肺癌里面可能只有20%，其他很多癌症还没有试过，可能会更低。所以非常重要的一个问题，在病人没有用这个药以前，我们能不能预测出来他到底会不会对这个抗体药有反应，能不能获益。现在大家也知道可能的一些生物标志物，有这么几个。

第一个想知道肿瘤里面t细胞到底多不多？肿瘤里面哨兵多，这个可能会起到杀伤作用，如果哨兵都没有来上班，它根本无法识别这个癌细胞和别的长的不一样。

第二个是哨兵的多样性多不多，因为每一个t细胞，它有一个单独的受体，它识别的东西都是不一样的。比如有一个是专门识别病毒的，那个是识别细菌的，每一个识别的东西不一样，所以身体血液里面的t细胞，多样性要高才好。我们年轻的时候尤其青春期的时候，体内的t细胞多样性是非常高的，但是人随着越来越老，t细胞多样性越来越少了。所以你到老的时候，身体里应该识别肿瘤变异的t细胞都死了，就算来了肿瘤也不能识别，这样免疫药物就不会让病人真正获益，所以t细胞的多样性也是非常重要的。

第三个是肿瘤里面变异到底多不多，我们刚才说起过，t细胞要能识别出肿瘤细胞跟正常细胞是不一样的，就是说越有变异越能识别出来，所以肿瘤的变异越多越好，更容易识别出来，病人就更容易从这个药获益。

还有一个就是pd-l1的水平，可以想象它就是癌症细胞掏出来的茅台。如果能看到茅台的瓶子，就是说如果肿瘤里面还能看到茅台的迹象，就说明这个哨兵还曾经试过去杀癌症细胞。如果连瓶子也没看到，估计它根本什么都没看见，那么现在的癌症免疫药物可能对病人不会有获益。那么还有没有其他更好的，或者是相关的一些生物标记物呢？

我今年在美国，这是一年一度的美国癌症研究大会，大概每年有两万多人参加的会议上，我们就讲了相关工作。现在肿瘤的rna的测序和基因表达的测序可以做的非常便宜，在美国大概300美金可以做一个，在中国我觉得两三千美金也可以做一个。

大家想象癌症切出来的那一块里面，大个的圆的这个就是癌症的细胞，肿瘤里面不都只是癌症的细胞，还有一些正常的组织、间歇性的细胞、毛细血管啊，还有很多带着芽芽的这些，这些都是免疫细胞。我们发现在肿瘤里面，如果我做了一个整块肿瘤的rna基因表达的测序，我们就可以通过计算的算法，算出来这个里面t细胞有多少、b细胞有多少、巨噬细胞有多少，可以用算法算出来。这个有什么用？

这是我们另外的算法，我们发现病人可能在两种情况，现在的免疫抗体药对它不是特别管用。一种情况是t细胞已经浸润到肿瘤里面来了，就是说t细胞已经在肿瘤里头今天来上班了，哨兵就在肿瘤里面了，但是可能它喝太醉了。你想一个人喝的醉醺醺的时候，稍微有点头晕，你一泼冰水就醒了重新干活了。但是如果醉的都躺在地上了，踢都踢不起来的话，你浇冷水仍然起不来。所以实际上t细胞到底多么麻痹多么醉，这个实际上在肿瘤里面是很重要的。我们也可以通过rna基因的表达把它算出来，我们就发现那些非常麻痹的t细胞，恐怕现在免疫治疗不会效果非常好。

还有另外一种可能，叫做免疫冷的肿瘤，就是说t细胞压根进不了肿瘤里面去。这是什么情况呢？大家可以想像如果哨兵特别不喜欢臭鼬的味道，它就不想去了。那么我们在肿瘤里面发现另外一些细胞，它们如果在那的话，t细胞就不愿意往里头进，这时候肿瘤可能就会变成冷肿瘤。免疫细胞如果进不去的话，里面又有变异，它就识别不出来了。那其他的这种类似臭鼬的细胞，我们也可以通过基因表达测序的数据算出来的。

我们这个算法最近刚刚被nature medicine给接收了，就是说如果病人能够在用药以前做一个rna的测序，我们是不是可以算出来它的t细胞有多少累死了，或者是不是有其他的细胞影响t细胞进不去，能够在病人治疗以前有一个预测作用。

除了刚才我们说的免疫检查点抑制剂以外，最近还有一些新的免疫治疗的办法。一个叫car—t，它是从病人的血液里面提出来t细胞，然后在t细胞里面用基因工程的办法植入新的基因，这个新的基因表达出蛋白以后，它就表达在细胞表面上一个新的蛋白，这个蛋白是专门识别癌症细胞。

这个时候就像在体外养上一个特种部队，很多很多这样的t细胞，重新把这个t细胞打到病人血液里，特种部队就到身体各个部分去找哪个是癌症细胞，识别以后把它杀死。这个实际上在美国也是有临床实验已经通过了的，大家可以想像这个里面最技术性的难点是什么？最难的是什么基因放到细胞里面，它就对肿瘤有特异性的识别，这个实际上是可以算的。能够做的比较好的现在是做淋巴癌，实体瘤实际上做得并不是特别好。怎么找到肿瘤特异性的一个受体放到细胞里，这是一个很大的问题。

最近有一个新的疗法，叫做新抗原的癌症疫苗，一般的疫苗是用来预防的，但是现在在临床里面用的癌症疫苗，都是治疗性的，病人已经知道得了癌症了，这个怎么做呢？

把一个肿瘤从身体里取出来以后，经过dna的测序，看看它到底有哪些变异的基因，然后通过计算算出来有哪些变异的东西，会让细胞放到细胞表面上来，被我们的t细胞所识别。这样的话，我们就可以做一个管，里面都是这些肿瘤里特异的变异的序列，然后把整个混合在一起的病人自己肿瘤里面出现的这些变异，可以是rna也可以是蛋白，把它打到病人体内，可以活化病人血里面专门识别这些变异的t细胞或者b细胞。就是说比如人身体里这个地方有肿瘤，但t细胞可能不够用。如果你在其他的地方，打进了这个抗原，那身体里其他的t细胞就识别出这是坏人。t细胞一旦被激活以后，它还会在体内有扩增，在身体里面循环，就专门找到那些肿瘤细胞，把它杀死。

大家知道这个部分里面，技术性最难的是什么吗？主要是算出来所有这些变异的东西，哪些会让我们身体里面的t细胞激活，这个部分也是计算机算法的问题。刚才这两个问题，我们现在都在科研里面积极进行，我们怎么能够根据病人肿瘤的变异，专门找到一些会产生免疫反应的受体，或者是变异的序列，能够激活t细胞。这是现在免疫主要的治疗办法。

还有什么办法可以提高现在免疫反应用药的机制呢？我们其实相信针对每个病人都是不一样的，我们刚才说病人肿瘤里面有免疫细胞，有热肿瘤、冷肿瘤，t细胞能不能进得去？有没有喝醉？这需要肿瘤测序。同时我们也发现可能针对不同的病人，应该根据它（的情况）用一个特异复方的治疗，比如两个药或者三个药一起下，现在免疫的这种治疗上，大家也开始两三个药一起用。想要解决这个问题，我们需要看看细菌里面的免疫系统。

我们人是一个多细胞的系统，我们的免疫系统里面有b细胞、t细胞、巨噬细胞等等，可以想像是一个超级大国的防御系统，海陆空什么都有，还有特种兵。但是一个细菌，细菌是一个单细胞的生物，它就很土了，它还能有免疫系统吗？实际上细菌还真就有免疫系统。这个系统最先发现的是jennifer doudna（詹妮弗·杜德纳）实验室。

我们这里面就是一个细菌，外面有一个病毒，大家知道病毒一般要感染一个细菌，就会把它自己的dna注入到细菌里面，它就把细菌里面整个系统劫持掉了，为了做更多的病毒感染其他的细菌。但是假如这个细菌被感染以后没死活下来了，它就说我得记着，这个是坏人，下次再来我就记住了。

它就在病毒里找一个特异性的序列，细菌的dna的序列里有一块区间，可以想像是细菌自己的警察局，警察局里有很多坏人的照片，这是它小的时候坏人来记的一份，大一点的时候又来了一个坏人又记住了，就是最新的坏人照片总是存档放在最上面，老的坏人放在底下。

警察局里每天还做蛋白，叫做cas。这个cas蛋白每天都过来上班，它就说我来报道。然后警察局跟它说你去警察局档案里面拿相片去，这就拿了一个相片。这个警察都会在细菌里走来走去，什么时候这个病毒再过来侵染的时候，有了这个序列的dna，因为跟相片长的像，这个哨兵就知道我得把这个切了，这是坏人。所以这个就是细菌里面的免疫系统。

大家再看，cas是一个蛋白，crispr是一个rna，就是相片。我们同事张锋就说这个好，细菌里有这么好的系统，如果我们把它引入到人体的话，那咱也可以到人里面去切。

举个例子，如果我给一个序列，就是希特勒的序列。如果到人里面，我只要把这个cas蛋白引入，然后把crispr这个相片rna也引入，只要人的序列（跟希特勒的序列）长的一样，它就能够把dna给切了。那你不是指哪打哪吗，你给它什么相片它就切哪。那全基因组里你就哪都可以切了，这个一下非常火，大家意识到这有很多的作用。

第一，如果我们把一个地方切了，正好这个地方是一个基因，把这个基因切断了，这个细胞想把断的这个头对起来，但是经常对不准，最后基因的功能就失活了，我们就把这个基因的功能给敲死了。

第二个，我们把这个切断之后，还给它另外一个序列，左边跟左边长得像，右边跟右边长得像，中间给它来一个别的，这个细胞就以为这是我原来有的序列，它就会用我们给它的序列来补，这样的话我做出来一个新的序列。

我上个周参加了一个基因编辑这方面的会，那里面就有咱们国内的科学家，现在在做抗生病的水稻或者不怕冷的猪，甚至可以拿蜥蜴做模板，再一点点改，改成恐龙，这些都可以做，这个就非常好，这个技术很有用。

我们现在用的办法不是一个基因一个基因敲除，我们全基因组来试着敲除。这叫crispr筛选技术，我们把几千万个细胞都养在盘子里混在一起，每个里面都引入crispr和cas。crispr就是rna的相片，cas就是蛋白了。大家想几千万的细胞养在里面，我这里面只show了两个基因，实际上我们可以两万个基因同时做。

比如说我这里面一开始有一些细胞，咱们举个例子，就是放了斯大林的相片，它进去就切斯大林的基因去了，另外一些细胞里放的是华盛顿的基因相片，它进里面就把华盛顿的基因敲死了。一开始我们这里面有好几万个基因，好多好多的照片混合在一起。这些细胞养了两三个星期之后，我们不是来直接看这个细胞，而是说每个细胞把你手里的相片拿出来给我看，这个就是用高通量测序的办法测出来。

我们读相片，发现带着华盛顿相片的细胞在刚开始的时候有很多份，可是如果我们把华盛顿的基因敲了以后，养了两三个星期以后，怎么一测都没了？这说明华盛顿的基因非常重要，细胞里没有这个基因，细胞就死了，那么养了两三个星期之后测出来的细胞就没有它的相片了。但是还有一种可能，敲了斯大林基因的细胞，细胞都活得好开心，使劲生长。到最后的时候，有华盛顿（此处应为斯大林）相片细胞就会非常多，这就说明斯大林的基因对细胞并不怎么好，甚至抑制细胞的增长。

所以我们通过高通量测序去数，在刚开始做这个实验的时候，每个细胞里面总体上这些相片到底是谁是谁（有多少），两三个星期之后，再用高通量测序，再读这些相片的多少，我就能算出来它们所敲的基因，到底对细胞的生长是起到抑制的作用还是促进的作用。这个好处是我们所有的细胞都可以养在一个大盘里，最后靠高通量和计算的办法算出来，我们不需要一个基因一个基因去敲，就可以看它到底功能怎么样，一下子增加了我们发现新东西的有效性。

我们怎么拿来真正去用？第一个就是有一些肿瘤，是可以养在盘子里的，如果能在盘里养得起来的话，我们就可以通过crispr筛选的办法，找到哪一个基因到底对肿瘤有特异性的作用，真正可以找到一个好的癌症的靶点。这个我们在dana-farber有一个同事做出来过，就是一个小孩得了一个肉瘤，通过肿瘤测序没有找到好的药，但是他那个肿瘤切下来，就能在盘里养的起来，就做了crispr筛选，就可以找到一个新的靶点，正好有一个新药可以给他用。但是随便切一个肿瘤就可以在盘里养下来的还是很少的。

我们得癌症有两种可能，一种是因为基因变异导致癌症，就是致癌的基因突变了，就导致癌症了。但是还有一些是抑癌基因缺失了，抑癌基因本来是让癌症细胞别长那么快，就是抑制癌症生长的，但是这些基因如果缺失了，也会得癌症。现在癌症方面的靶向药，都是把激活的基因抑制住，没有办法把缺的基因补回来。

最常见的例子，比如p53基因缺失了，这个人就得了癌症，现在其实没有办法来治疗。最近因为有crispr筛选的技术，大家也在试着来找合成致死或协同致死这样一对一对的基因。

什么叫协同致死？就是说有两个基因，a和b，缺了a没有关系，缺了b也没有关系，但是ab都没有的话，这个细胞就死了。比如说正常细胞的时候，基因a和b都有，这个细胞活得很好。在癌症细胞里，可能抑癌的基因缺失了，这个时候就变成癌症了，细胞长的更快了。

如果它有一个协同致死的这样一个同伴，这个a基因如果是有药可以用的话，我们对这个a基因用了药之后，正常的细胞是没有关系的。因为我们刚才说了这两个之所以是一对，是因为a和b任何一个没有都没关系。所以如果我们用药的话，正常细胞还是很高兴的。但是癌症细胞因为抑癌基因已经缺失了，你再用药抑制了（它的协同基因），癌症细胞就有可能死掉。现在可以通过crispr筛选的办法，找到这样一对一对的基因，我们就可以专门治疗一些因为缺失抑癌基因导致癌症的患者，原来是没有药可用的，现在可能找到新的靶点给他们用。

我们还可以通过这个（crispr筛选）找到新的药物复方治疗的办法，我们最近做的另外一个相关科研，是在表观遗传学方面。表观遗传是什么呢？我想问问在座有多少人滑过雪？可能要坐缆车坐到最山顶上，山顶上可以有好多条路下来，最最山顶上，就像一个多能性的干细胞，就像胚胎干细胞这样，它有能力分化成下游的各个不同的组织和其他细胞。

但是如果你决定走一条山路下来，走到这你已经是脑子的细胞了，就不可能变成肌肉或者别的细胞。这个已经走到这了，就是血液细胞，可能最后分化成红血球、白血球，但是你肯定不是一个肝或者是一个肺。其实我们（每个细胞）的dna都是一样的，可是多能干细胞在分化的过程中，它要知道我大概在哪，它每个下面的细胞，应该知道我继续往下分化，不能再往上走。那么（每个细胞的）dna都是一样，可是细胞的表型很不一样，而且每个细胞记住我大概在哪，我是肌肉还是骨骼还是一个血（细胞），这个势能就是一个表观遗传。

我们现在在癌症测序的数据里面发现特别有趣的现象，凡是调控势能的表观遗传的基因，在癌症里面经常有一些变异。表观遗传的基因如果变异了，可以想像在雪山滑雪掉沟里了，出不来了，就乱了套了。所以现在很多制药厂也做关于表观遗传基因变异的一些抑制剂，很多大药厂都做了这样的药。但是这个药真正到临床领域用，好像效果不是特别好，因为一用好像很快就产生抗药性。大家可以想像调节势能的东西很难说，你说病人掉沟里了，我给它改邪归正，很容易没引对道没走正，所以不太好用。

我们最近也在做这种（研究），如果一个药产生抗药性比较快，怎么办呢？也可以用这种办法（crispr筛选），我把很多的细胞养在一起，把crispr（rna照片）放进去，里面敲了不一样的基因。敲完之后，我就把癌症的药用上。我就看我敲了哪个基因（有什么影响），测序的时候是测开始没加药的和后来加过药的细胞生长，看看它有什么区别。

我们就会发现有一些基因敲除了以后，它（癌细胞）会对这个药物的敏感性增加。还有一些基因把它敲掉了之后，它（癌细胞）会对这个药物的敏感性下降。我们全基因组的所有基因一个一个都可以看一遍，这样的话我就可以看出来哪个基因可能是抗药的机制，哪个基因如果跟第一个药一起用，可能让病人对药的敏感性更强，这个相当于找到了一个联合用药的办法，两个药一块儿下，没有让它有一个喘息之机可以产生抗药性。这样我们就可以在全基因组里一个一个基因去看，哪个基因可以跟原来的药有更好的联合用药的办法。

我们通过这个还可以看出来，全基因组里每个基因对现在的药到底敏感不敏感，它给我们很好的生物标志物，告诉我们哪些病人会从这个药获益。所以我们通过这个，可以看出这个药物有没有脱靶，它到底作用在哪个功能性的通路上，哪些其他的基因对现在的药起到促进或者抑制的作用。

最近我们也发现用crispr筛选的办法，也可以对免疫治疗有所预示。咱们说一下这种实验现在做的主要有三种。

第一个是在癌症细胞里面，我们直接给它加一些细胞毒素，这些毒素是t细胞一旦识别了肿瘤细胞以后（释放出来的），t细胞是怎么杀伤癌症的？实际上就是识别以后，在微环境里放出一些毒素。大家可以想象整个人体免疫系统像一个海陆空，最有效的应该是空军，最厉害。如果在癌症细胞里加一点细胞毒素，相当于我们的空军扔点炸弹轰炸一下，看看癌症细胞轰炸以后，会不会哪些基因由于缺失了，会对空军的轰炸更敏感或者更不敏感，这个我们可以全基因组试一下，哪个基因会对现在的空军轰炸更敏感或者更不敏感。

第二种实验把t细胞和癌症细胞养在同一个盘里头，空军除了能轰炸，还可以打枪，我直接把坏人和空军养在一起，看看到底哪个基因敲除了以后，它对t细胞的杀伤影响会比较大。

第三个办法，我们在癌症的细胞里边，放了现在的crispr，敲了一些不同的基因之后，就把这个细胞种在老鼠里面，这个老鼠里面不只是空军，不只是t细胞，还有陆海空全套的。我们就给老鼠打现在的抗体药，pd-1这些药，就想看看现在的癌症细胞里面，敲了哪些基因，就能让它对现在的抗体药反应更强或者更弱，我们就可以把整个基因组的基因一个个看，到底怎么能对现有的这些免疫抑制剂，能够起到促进或者抑制作用。通过这个不但能找到新的基因用药，我们也可以找到生物标志，就是说对原来这个病人，哪些基因对他免疫系统到底有哪些影响，我们可以通过这个，预测哪些肿瘤可以对现在的抗体药有效或者无效，这也是非常有用。

我们做一下总结，crispr筛选的技术是非常有用的。我们可以在癌症里面找到非常好的新的药物靶点，而且我们知道以前如果有一些抑癌基因，我们是没有办法用药的，现在就可以用合成致死的办法找到一些新的靶标来专门治这种癌症。第三个我们可以拿它来找一个生物标志物，知道哪些病人会对这个药获益。

一旦有一个药的时候，在制药的过程中，我们还能看出来它是不是有脱靶效应，到底是打击了癌症细胞的哪些细胞通路。还有就是说可能哪些基因可以调控细胞对现有的药的抗药机制。最后是希望能够找到一个联合用药——两个药一起用的办法，能够让肿瘤没有办法有喘息之机，发展出对药物的抗药性。所有这些过程，都是需要统计和计算的算法，通过高通量的数据和测序的数据算出来的，能够设计分析解释crispr筛选的结果。

我们真正想要治愈癌症有哪些东西可以做，大家可能都知道安吉丽娜·朱莉做了一个自己的（基因测序），她没有得癌症，就是血里面测了序了。她知道自己有一个mutation（突变），于是她决定把自己的乳房跟子宫都切掉了，希望能够降低她得乳腺癌跟子宫癌的可能性。

大家可能就问，我应不应该做一下基因测序来预测一下。那么可能有三个因素来指导大家是不是做这个。

第一个，朱莉之所以做这个检测，是因为她们家里有很多女的，比如说姐妹或者是姑姑、姨、妈妈、姥姥，这样的人如果她有家族历史又容易得癌症，她就应该做一下基因测试。但是如果你家里没有一些特别（的患癌案例），或者至少不比其他家有更多的得癌症的机率的话，不一定能够做，所以这个是说到底是不是有家族遗传史。

第二个，现在做的基因测序，它到底对预测癌症起到多大的预测作用。安吉丽娜·朱莉（突变）的这个基因（brca1），其实增加癌症的发生率是很大的，50%的可能性。大部分的这些现在能够预测的基因，可能是增加了你得癌症的1%或者2%。大家知道如果我们不抽烟、少喝酒、生活规律，可能很容易就减少你得癌症20%，可能比基因测序会更准确。

第三个，即使我知道（某个基因突变）了，比如说她生过孩子了不想再生了，把乳房和子宫都切掉了，但如果测完了说你可能得肺癌，那你就把肺切了吗？不一定能做得了。总的来说，如果家族没有得癌症的历史的话，不一定要做这个。

还有就是早检查，有各种的办法来做这个。最近比较新的技术，是说我抽一点血，看血里的dna或者血里有没有肿瘤的细胞，这个叫做血里面循环的肿瘤细胞或者血里面循环的dna，经过一些实验手段来看看，这个人是不是血液里面的癌症细胞或癌症dna比原来多了。

这个现在还是技术发展的过程，我们不认为现在有技术可以非常稳定地预测出来，就是早期筛查。现在大家开始做这方面的临床实验，也有一些学术上的可喜成果，但是距离临床应用还是非常早的，希望有更好的这方面的技术发展。

那么如果要是已经得了癌症，尤其是对于后期病人，免疫治疗也不能解决所有问题，可能结合其他的药做复方治疗是更好的办法。

第一个，靶向治疗仍然非常好，大家知道像国内人只要得肺癌，如果有egfr和alk的mutation（突变）的话，最好的还是用靶向药物进行治疗，针对变异直接杀伤癌症细胞。这个我们可以想象是直接杀死癌症，也许在中医的角度上是祛邪的办法，你直接把坏人杀死了。

第二个我们说的免疫治疗，是说把这个病人的t细胞和b细胞激活了以后，能够扶正，你得把免疫性提高了，让免疫系统杀死癌症。我们刚才说到表观遗传学上的药，就是从山上下来掉沟里的那种，我们可以认为它是引导癌症细胞改邪归正，至少让肿瘤里面的免疫微环境有所调整。这三个药实际上机制非常不一样，我们怎么能够想办法把这三个药合在一起，这是一个非常好的科研问题。

但是要想把这个东西做得好，我们需要对病人的肿瘤进行测序，不一定是dna的测序，可能是dna加上rna，或者是表观遗传学方面测序的数据，来看看每个人具体的肿瘤里面是怎么样。还有就是我们刚才讲的用crispr筛选的实验，看看很多这样的公共数据，你就知道这个人的肿瘤因为有这个变异，可以用某一个药，因为以前的crispr筛选的数据能够告诉我们，这个基因跟那个基因合在一起，就可以不用产生抗药性等等。

第三个，我们所有的这些都生成了很多高通量的数据，所以需要计算机学得好或者统计、数据挖掘，才能真正把这三个更好地结合在一起。

美国现在的登月计划，是原来的副总统发起的，他这个目标是非常乐观的，说2020年我们就要治愈癌症。当然这可能比较难以达到，但是我们觉得现在技术真的发展非常快，免疫治疗像刚才说的，昨天刚刚cfda开始批了，在中国可以用了。所以在整个过程中，我们希望通过大家的努力，科研上的发展，包括我们也希望有更多的中国科学工作者，包括在座的很多小朋友们，能够多学生物的技术，计算算法还有统计这种算法，能够把这三样东西用好了，能够让我们大部分现在在座的人，有生之年不再害怕得癌症了。

好，谢谢大家！